非肌層浸潤性膀胱癌手術治療后復發研究進展

王以金, 傅廣波, 楊 超, 茆 飛, 蔣鶴松

南京醫科大學附屬淮安第一醫院 泌尿外科,江蘇 淮安 223300

膀胱癌是以無痛性肉眼血尿為主要表現的泌尿系統惡性腫瘤,全球每年約有42萬新發病例,死亡人數超16萬,男性發病率約為女性的3～4倍[1]。非肌層浸潤性膀胱癌是膀胱癌的常見類型,約占比75%～85%,經尿道膀胱腫瘤切除術(transurethral resection of bladder tumor,TURBT)是臨床主要治療手段,療效確切,但是存在切除不徹底、術后復發率高及進展快等缺點,嚴重影響患者預后[2-3]。有研究報道,非肌層浸潤性膀胱癌經TURBT治療2～5年內進展性復發率高達50%,其中處于較晚期階段患者約占比10%[4]。全球膀胱癌發病率逐年升高,不僅威脅患者生命健康,還給全球經濟造成巨大負擔[5]。關于非肌層浸潤性膀胱癌患者TURBT治療后復發的影響因素較多,包括基礎疾病、腫瘤數量、腫瘤分級及分期等,但國內外尚無統一定論。有研究報道,針對TURBT治療后復發的影響因素進行有效干預,輔以術后化療、放療等,能有效降低術后復發率[6]。本文就非肌層浸潤性膀胱癌TURBT治療后復發現狀、危險因素及防治措施予以綜述,以期幫助臨床醫師及時調整治療方案,降低術后復發率。

1 非肌層浸潤性膀胱癌手術治療后復發現狀

近年來,隨著人們生活環境、方式及飲食習慣的改變,膀胱癌發病率不斷上升。非肌層浸潤性膀胱癌是指癌組織局限于膀胱黏膜層與固有層,且尚未侵入肌層,在膀胱腫瘤中占比最高[7]。TURBT不僅是膀胱癌的重要治療手段,還在疾病診斷、局部分期等方面發揮重要作用,已成為非肌層浸潤性膀胱癌重要診斷與治療方法。TURBT能通過環形電極產生的高溫使病灶組織快速氣化、凝固,并發揮切除病灶組織的目的,手術時間短且創傷較小,在非肌層浸潤性膀胱癌治療中已廣泛應用[8]。即使TURBT的臨床優勢較突出,但該術式仍存在切除不徹底、手術視野小等缺陷,導致術后復發率較高,影響患者預后。董建庭[9]研究發現,對130例非肌層浸潤性膀胱癌患者行TURBT治療,術后2年內癌癥復發者有27例,復發率為20.77%。高麗娜等[10]研究發現,200例非肌層浸潤性膀胱癌患者行TURBT治療的術后2年隨訪期間無復發,平均生存時間為(22.15±1.38)個月,2年隨訪結束后癌癥復發患者有38例,復發率為19.00%。秦偉杰等[11]研究發現,經TURBT治療后3年,102例非肌層浸潤性膀胱癌患者中,32例患者出現癌癥復發,復發率為31.37%。張申平等[12]對254例患者低危非肌層浸潤性膀胱癌患者進行隨訪發現,81例發生腫瘤復發,復發率為31.9%。由此可見,非肌層浸潤性膀胱癌患者TURBT術后癌癥復發率較高,臨床應引起重視,加強預防及干預措施,降低癌癥復發對患者帶來的不利影響,改善患者預后。

2 非肌層浸潤性膀胱癌手術治療后復發的危險因素

非肌層浸潤性膀胱癌手術治療后復發的危險因素較多,如腫瘤數目、腫瘤分期、分化程度、免疫功能等[13-14]。孫國慶等[15]研究發現,腫瘤再發、數目多發、腫瘤分期T1期及腫瘤低分化均為術后復發的危險因素。薛煒等[16]經多因素Logistic回歸模型分析得出,多發腫瘤、腫瘤臨床分期高、腫瘤低分化及腫瘤再發是導致非肌層浸潤性膀胱癌患者TURBT術后復發的獨立危險因素。楊誠等[17]研究發現,病理分級高級別、腫瘤直徑≥30 mm、單次電切均為非肌層浸潤性膀胱癌患者術后復發的獨立危險因素。非肌層浸潤性膀胱癌患者經二次電切術后仍存在復發風險,且腫瘤多發、腫瘤帶蒂、腫瘤殘余等均為二次電切術后復發的影響因素[18-19]。

腫瘤數目與術后復發之間存在密切關聯。與單發腫瘤相比,多發腫瘤不僅數目更多,分部更散,而且易存在較多難以辨認的微小病灶,會導致TURBT治療時無法徹底清除,遺漏較多微小病灶,術后復發時也無法發現,最終遺留的微小病灶繼續生長發育,升高癌癥復發風險。非肌層浸潤性膀胱癌分期越高,腫瘤浸潤組織更深,進而增加TURBT治療難度,導致病灶難以徹底清除,術后殘留組織易再次生長,重新形成病灶,因此術后復發風險升高。腫瘤組織浸潤越深,患者術后接受灌注治療時,藥物難以進入深層組織,藥物濃度低,治療效果下降,這也是導致術后復發風險升高的原因。非肌層浸潤性膀胱癌分化程度越低,腫瘤細胞越多,惡性程度更高,具有較大的生長潛能,更易侵襲周圍組織,出現淋巴結轉移,TURBT難以徹底清除,因此復發風險越高。非肌層浸潤性膀胱癌患者TURBT治療后機體免疫功能呈抑制狀態,免疫功能低下,為腫瘤復發、轉移提供有利免疫微環境。除此之外,TURBT術后腫瘤復發受到發病情況為再發、腫瘤帶蒂等多種因素影響,臨床應積極分析非肌層浸潤性膀胱癌患者經TURBT治療后復發的危險因素,并針對危險因素采取有效措施干預,進而降低癌癥復發率、改善患者預后。

3 非肌層浸潤性膀胱癌手術治療后復發的防治措施

術后復發率是評估患者預后的重要參考指標,通過二次電切術、膀胱灌注免疫治療及化療等方式能有效延緩或抑制腫瘤進展,降低復發率。二次電切術不僅可以發現TURBT術后原腫瘤周圍黏膜及基底部位、其他可疑腫瘤部位的殘余腫瘤組織,還可以幫助臨床獲得更準確的腫瘤病理分期,降低術后腫瘤復發率[20]。膀胱灌注的藥物包括免疫抑制劑(卡介苗、干擾素)與化療藥物(吉西他濱、表柔比星等)兩大類。卡介苗是結核分枝桿菌疫苗,能刺激機體,幫助患者在接種疫苗后產生抗結核的免疫應答,從而產生免疫細胞。因此,非肌層浸潤性膀胱癌進行卡介苗膀胱灌注治療后,可以促使局部膀胱黏膜產生類似抗結核免疫反應,藥物通過局部細胞免疫反應或淋巴細胞的直接細胞毒作用等機制產生抗腫瘤作用,能夠有效抑制腫瘤復發及進展。有研究報道,非肌層浸潤性膀胱癌患者經TURBT治療后給予膀胱灌注化療,可將癌癥復發率從70%降至20%[21]。吉西他濱屬于新型抗腫瘤化療藥物,具有毒性小、作用機制獨特、抗腫瘤譜廣等特點,其進入腫瘤細胞后出現磷酸化,影響RNA與DNA的翻譯及轉錄,同時滯留在體內,從而降低腫瘤復發率[22-23]。孫衛兵等[24]研究發現,吉西他濱聯合卡介苗膀胱灌注組患者復發率為9.5%(4/42),低于單一吉西他濱組的26.2%(11/42)與單一卡介苗組的16.7%(7/42)。程全科等[25]研究結果顯示,術后12個月,給予吉西他濱灌注化療組復發率為21.43%,明顯低于給予受吡柔比星灌注化療組的47.06%。劉安全等[26]研究發現,與吉西他濱膀胱常溫灌注相比,術后給予吉西他濱膀胱熱灌注患者的不良反應更少,復發率更低。于順利等[27]通過對118例行TURBT治療的非肌層浸潤性膀胱癌患者研究發現,給予紅色諾卡菌細胞壁骨架膀胱灌注治療患者術后5年復發率為25.5%(14/55),明顯低于給予表柔比星膀胱灌注治療的42.9%(27/63)。

此外,早期檢測多種指標能有效預測術后復發及進展,降低術后復發風險。炎性反應為非肌層浸潤性膀胱癌發生的重要影響因素,中性粒細胞可分泌血管內皮生長因子、白細胞介素16、白細胞介素1、腫瘤壞死因子等細胞因子,為腫瘤生長發育提供合適的微環境。有研究報道,術前1周高水平外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)患者術后復發風險升高,NLR對非肌層浸潤性膀胱癌患者術后復發具有一定預測價值[27-28]。紅細胞分布寬度與癌癥、心血管事件、自身免疫性疾病等疾病的病理生理狀態密切相關,是影響惡性腫瘤患者預后的重要因素。Fukuokaya等[29]研究發現,紅細胞分布寬度可預測原發性非肌層浸潤性膀胱癌患者的復發時間,幫助醫師提前做出防治措施。楊孝杰等[30]研究發現,非肌層浸潤性膀胱癌患者TURBT治療后,通過液態活檢技術動態監測尿液中循環腫瘤DNA水平,能有效預測腫瘤復發與進展情況。有研究報道,非肌層浸潤性膀胱癌患者TURBT術前活性氧(reactive oxygen species,ROS)與細胞游離亞鐵原卟啉(cells free ferrous protoporphyrin,FH)聯合試驗與術后復發之間存在明顯相關性,ROS(+)/FH(+)患者術后復發風險顯著升高[31]。因此,臨床可根據術前FH/ROS聯合檢測結果為患者制定合理治療方案,降低術后復發風險。

4 結語

綜上所述,非肌層浸潤性膀胱癌患者經TURBT治療后具有較高的復發率,與腫瘤數目、分期、分化程度、免疫功能等多種因素有關,應加強危險因素的評估,并在術前、術后實施有效措施干預,降低術后復發風險,改善患者預后。