2014—2020年血液病伴中性粒細胞減少患者血流感染病原菌耐藥性及預后因素分析

孟慶彩, 王衛紅, 陳愛地, 王 哲, 田瑞卿, 楊勝春, 劉 晨

保定市第一醫院 檢驗科,河北 保定 071000

血流感染(bloodstream infection,BSI)指病原微生物侵入血液循環,并在血液循環中生長繁殖、釋放毒素和代謝產物而引起的嚴重感染性疾病[1]。BSI發病率在世界范圍內呈逐年上升趨勢。有研究報道,我國醫院獲得性BSI的發病率達5.7%,病死率達26.8%,嚴重危害患者身體健康[2-3]。BSI是血液病患者最常見的嚴重感染并發癥之一,細胞毒性化療導致的中性粒細胞減少是嚴重BSI最常見的危險因素之一[4]。中性粒細胞減少癥為中性粒細胞絕對計數(absolute neutrophil count,ANC)<0.5×109個/L,隨著中性粒細胞計數減少,感染風險增加,并且隨著中性粒細胞減少持續時間的延長,這種風險進一步增加[5]。細胞毒性抗腫瘤治療會影響胃腸道黏膜的完整性,增加由于定植細菌或真菌易位引起的侵襲性感染風險[6]。血液病患者經常接受口服抗菌藥物或廣譜抗生素治療,從而改變內源性微生物菌群,但這些患者的感染可能會迅速發展,導致不良結果[7]。因此,早期合理有效的抗菌藥物治療是控制BSI的關鍵。本研究針對河北保定市第一醫院血液病伴中性粒細胞缺乏患者的BSI類型、病原菌分布、耐藥情況及預后影響因素,為臨床抗菌藥物的合理使用提供依據。現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2014—2020年于本院治療的血液病伴ANC缺乏且合并BSI的205例患者的臨床資料,其中,男性115例,女性90例;年齡12～75歲,中位年齡42歲。根據BSI 30 d內患者的生存情況將其分為死亡組(n=32)與存活組(n=173)。納入標準:(1)血液病患者外周血ANC<0.5×109個/L或預計48 h后ANC<0.5×109個/L;(2)BSI滿足血培養陽性;(3)同一患者住院期間分離培養有重復菌株時僅納入首次分離菌株。排除標準:(1)病原菌培養結果或臨床資料不完整;(2)血培養結果污染;(3)合并其他系統腫瘤。BSI診斷標準:血培養分離出病原微生物或檢測到病原體抗原均可確定為BSI。若血培養為常見皮膚定植菌,合并下列情況之一即可判斷為BSI:(1)再次進行血培養,且至少兩次培養出該菌株;(2)對于僅行單次血培養的患者,若臨床癥狀符合BSI,接受該菌株敏感的抗菌藥物治療后臨床癥狀得到改善。

1.2 研究方法

1.2.1 標本采集 血培養參照《全國臨床檢驗操作規程》、《臨床微生物實驗室血培養操作規范》。根據血培養采血指征,在患者高熱寒戰時及抗菌藥物使用前,用無菌采血法采集血液注入血培養瓶中,搖勻后立即送檢。

1.2.2 菌種培養、鑒定及藥敏試驗 采用BACT/ACERT3D全自動血培養儀進行血培養,采用VITEK-2-Compact全自動微生物分析系統進行菌種鑒定和藥敏試驗,藥敏試驗結果判讀折點標準參照美國臨床和實驗室標準化協會執行標準(M100S)。質控菌株為大腸埃希菌ATCC25922、金黃色葡萄球菌ATCC29213、銅綠假單胞菌ATCC27853、糞腸球菌ATCC29212、嗜麥芽窄食單胞菌ATCC17666、腐生葡萄球菌ATCCBAA-750、白假絲酵母菌ATCC14053。

2 結果

2.1 患者基本情況 疾病分布:急性淋巴細胞白血病98例(47.8%),急性非淋巴細胞白血病55例(26.8%),淋巴瘤15例(7.3%),再生障礙性貧血9例(4.4%),慢性粒細胞性白血病8例(3.9%),地中海貧血6例(2.9%),骨髓增生異常綜合征4例(2.0%),其他類型血液疾病10例(4.9%)。

2.2 BSI分類及繼發感染部位 205例BSI患者中,原發性BSI 80例(39.0%),繼發性BSI 125例(61.0%),其中,肺部感染75例(36.6%),上呼吸道感染12例(5.9%),皮膚軟組織8例(3.9%),腸道3例(1.5%),膽道3例(1.5%),肛周2例(1.0%),闌尾炎2例(1.0%),合并多部位感染20例(9.8%)。

2.3 病原菌分布 共分離病原菌235株,其中,革蘭陽性菌82株(34.9%),革蘭陰性菌150株(63.8%),真菌3株(1.3%)。革蘭陽性菌包括:葡萄球菌62株(26.4%),鏈球菌9株(3.8%),腸球菌11株(4.7%);葡萄球菌包括:金黃色葡萄球菌8株(3.4%),凝固酶陰性葡萄球菌54株(23.0%);凝固酶陰性葡萄球菌包括:人葡萄球菌35株(14.9%),表皮葡萄球菌11株(4.7%),其他凝固酶陰性葡萄球菌8株(3.4%)。革蘭陰性菌包括:大腸埃希菌76株(32.3%),肺炎克雷伯菌30株(12.8%),銅綠假單胞菌20株(8.5%),嗜麥芽假單胞菌5株(2.1%),陰溝腸桿菌4株(1.7%),氣單胞菌5株(2.1%),鮑曼不動桿菌3株(1.3%)。真菌3株(1.3%)均為熱帶假絲酵母菌。

2.4 病原菌耐藥性分析 革蘭陰性菌:大腸埃希菌對頭孢唑林耐藥率達88.2%,對哌拉西林、頭孢呋辛、頭孢曲松和復方新諾明耐藥率達50.0%及以上;肺炎克雷伯菌對頭孢唑林耐藥率達90.0%;大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌對哌拉西林/他唑巴坦、頭孢替坦較敏感,對亞胺培南、美羅培南耐藥性很低。銅綠假單胞菌對哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶較敏感,對左氧氟沙星、環丙沙星和阿米卡星無耐藥性。見表1。革蘭陽性菌:人葡萄球菌對青霉素、紅霉素耐藥率達100.0%,對苯唑西林耐藥率達82.9%。金黃色葡萄球菌對青霉素耐藥率達100.0%,對苯唑西林耐藥率達25.0%,對紅霉素耐藥率達37.5%。屎腸球菌對青霉素耐藥率達54.5%,對克林霉素耐藥率達81.8%。主要革蘭陽性菌對萬古霉素和利奈唑胺均敏感。見表2。

表1 主要革蘭陰性菌耐藥情況/株(百分率/%)

表2 主要革蘭陽性菌耐藥情況/株(百分率/%)

2.5 影響患者預后的危險因素分析 單因素分析顯示,年齡、感染性休克、白蛋白、血小板和感染菌株比例比較,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。將以上因素納入多因素Logistic回歸分析顯示,年齡、感染性休克、白蛋白和血小板為影響患者預后不良的危險因素(P<0.05)。見表4。

3 討論

血液病患者自身免疫功能降低,經過大劑量化療藥物及糖皮質激素的治療后其自身免疫功能進一步降低;另外,化療藥物的治療可導致中性粒細胞減少或缺乏,更容易發生BSI,其中,細菌性BSI是常見且嚴重的并發癥,若不及時處理,將造成較高的病死率[8]。同時,BSI進展迅速,病情兇險,應高度重視。

在本研究中,患者感染部位以呼吸道為主,可能為接受化療后造成的呼吸道黏膜損傷,或與空氣、飛沫傳播有關。BSI分離的菌株以革蘭陰性菌為主,占60.4%,主要為大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌,革蘭陽性菌占34.9%,以葡萄球菌為主,此結果與國內研究報道[9]相一致。凝固酶陰性葡萄球菌是革蘭陽性菌中較常見的低毒力條件致病菌,可引起泌尿生殖道、呼吸道、腹腔等多個部位的感染[10]。本研究結果顯示,革蘭陽性菌感染率雖有所降低,但凝固酶陰性葡萄球菌,尤其是人葡萄球菌有逐漸增加的趨勢,可能與侵入性操作增加有關,如經外周靜脈置入中心靜脈導管的應用[11]。

本研究結果顯示,革蘭陰性菌中,大腸埃希菌頭孢唑林耐藥率達88.2%,肺炎克雷伯菌對頭孢唑林耐藥率達90.0%;二者對哌拉西林/他唑巴坦、頭孢替坦較敏感,對亞胺培南、美羅培南耐藥性很低;銅綠假單胞菌對哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶較敏感,對亞胺培南、美羅培南耐藥性較低。革蘭陽性菌中,人葡萄球菌和金黃色葡萄球菌對青霉素耐藥率達100.0%,對苯唑西林耐藥率分別達82.9%、25.0%;主要革蘭陽性菌對萬古霉素和利奈唑胺敏感率達100.0%。本研究分析檢出大腸埃希菌3.9%對亞胺培南或美羅培南耐藥,肺炎克雷伯菌3.3%對美羅培南耐藥(即耐碳青霉烯類的腸桿菌科細菌);銅綠假單胞菌10.0%對亞胺培南或美羅培南耐藥(即耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌)、人葡萄球菌82.9%和金黃色葡萄球菌25.0%對苯唑西林耐藥(即耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌),尤其是凝固酶陰性葡萄球菌對苯唑西林耐藥率較高。因此,結合本院的病原菌耐藥監測數據,對于有耐藥菌感染史或耐藥菌定植的重癥患者,應采用降階梯治療策略,首先選擇碳青霉烯類抗生素或抗假單胞菌β內酰胺類抗生素聯合氨基糖苷類抗生素或喹諾酮類抗菌藥物,從而可以覆蓋多重耐藥革蘭陰性菌;有革蘭陽性菌嚴重感染風險患者應及時給予糖肽類抗生素及惡唑烷酮類抗生素,從而控制感染,減少耐藥菌的產生和傳播。

本研究Logistic多因素回歸分析顯示,年齡增加、感染性休克、白蛋白降低和血小板減少為影響患者預后不良的危險因素(P<0.05)。隨著年齡的增加,機體的免疫功能逐漸降低,防御能力減弱,各個器官生理性衰退,因此,較年輕人更容易感染,可采用多種抗菌藥物聯合治療,避免感染加重[12]。感染性休克發生時全身有效循環血量明顯降低,各組織和器官血流灌注不足,后期會發生多器官功能衰退,嚴重影響患者預后。因此,在感染早期應盡快明確感染原因,及時進行抗感染治療。同時,白蛋白水平降低也是增加患者感染的常見風險,增加白蛋白水平可增強患者的抗感染能力。有研究報道,血小板參與血液病患者感染時的炎癥反應,并與患者的嚴重程度有關,并且血小板輸注治療血液病患者具有較好的療效[13]。因此,在臨床上應及時發現影響患者預后的危險因素,并采取有效措施。

綜上所述,血液病并中性粒細胞缺乏患者住院期間BSI發生率高,以革蘭陰性菌為主,應在及時評估感染部位、感染細菌及耐藥等因素的基礎上,結合當地病原菌的分布及耐藥情況,早期經驗性給予有效的抗菌藥物治療,重視影響預后的危險因素,積極采取相應措施。定期總結分析BSI患者的流行病學資料,關注感染病原菌的耐藥性變遷,指導抗菌藥物的有效使用。