奧拉帕利在鉑敏感復發性卵巢癌患者維持治療中療效分析

孟新源, 尹 駿, 張 莉

新疆醫科大學附屬腫瘤醫院 藥學部,新疆 烏魯木齊 830011

卵巢癌是婦科癌癥中死亡風險較高的一種惡性腫瘤,據2020年統計,中國每年有超過5.5萬例新發患者和3.7萬例死亡患者[1]。由于卵巢癌早期癥狀不典型、缺乏特異性,超過70%的患者確診時已經是晚期。盡管手術技術和化療策略不斷發展,但多數晚期卵巢癌患者仍會出現復發,且隨著復發次數和化療線數的增加,化療的效果逐漸下降,進而進展為鉑耐藥,導致5年存活率僅為39%～46%[2-3]。對于鉑敏感復發性卵巢癌,應用維持性治療是降低復發風險或延緩復發的重要手段。奧拉帕利是一種多聚二磷酸腺苷-核糖聚合酶(poly-ADP-ribose polymerase,PARP)抑制劑,可將PARP捕獲在DNA單鏈斷裂位點,阻止其修復并產生雙鏈斷裂,進而促進腫瘤細胞凋亡[4-5]。但奧拉帕利服藥過程中容易出現胃腸道反應、骨髓抑制、肝腎功能損傷等不良反應,其中,貧血、中性粒細胞減少、肝腎功能受損等癥狀均可導致劑量減少或停藥,進而影響其維持治療效果[6-7]。本研究旨在探討奧拉帕利對鉑敏感復發性卵巢癌患者維持治療的效果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2019年1月至2021年12月新疆醫科大學附屬腫瘤醫院收治的63例鉑敏感復發性卵巢癌患者為研究對象。納入標準:符合復發性卵巢癌[8]診斷標準,且在最后一次含鉑化療前6個月內無疾病進展;年齡>18周歲;接受過2個含鉑化療療程,且對最近的方案顯示出完全或部分反應。排除標準:隨訪期間更改治療方案;臨床資料不完整;既往接受過PARP抑制劑;合并嚴重心、肝、腎部疾病;腫瘤晚期惡液質;意識障礙或精神疾病。根據患者是否接受奧拉帕利維持治療分為觀察組(n=42)與常規組(n=21)。觀察組中,年齡34～72歲,平均年齡(57.08±6.63)歲;國際婦產科聯盟(international federation of gynecology and obstetrics,FIGO)分期:Ⅲ期13例,Ⅳ期29例;漿液性腺癌32例,透明細胞癌7例,輸卵管腺癌2例,宮內膜樣腺癌1例。常規組中,年齡34～73歲,平均年齡(58.40±7.12)歲;FIGO分期:Ⅲ期9例,Ⅳ期12例;漿液性腺癌16例,透明細胞癌4例;宮內膜樣腺癌1例。兩組患者的一般資料比較,差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準。所有患者均知情同意。

1.2 研究方法 兩組均采用順鉑聯合紫杉醇方案進行化療,21 d為1個療程,連續治療4～6個療程。觀察組在化療結束后8周內開始進行奧拉帕利(注冊證號H20180048,AstraZeneca公司)維持治療,口服,300 mg/次,2次/d,直至疾病進展或出現不可接受的毒性。常規組除因化療不良反應對癥用藥外未服用其他藥物。

1.3 觀察指標 (1)觀察并比較兩組化療后和隨訪1年后的療效。療效評定[9]:完全緩解,病灶完全消失;部分緩解,病灶最大徑與最大垂直徑乘積減少>50%;穩定,病灶最大徑與最大垂直徑乘積減少或增大<25%;病變進展,病灶最大徑與最大垂直徑乘積增大>25%或出現新的病灶。(2)比較兩組化療后和隨訪1年后腫瘤標志物水平,采用酶聯免疫吸附法檢測血清人附睪分泌蛋白4(Human epididymal secretory protein 4,HE4)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)水平。(3)記錄觀察組維持治療期間毒副反應發生情況,并根據世界衛生組織化療毒副反應分級標準將其分為0～4級。(4)采用Kaplan-Meier生存分析兩組1年無進展生存期(progression free survival,PFS)。

疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+穩定)例數/總例數×100%

2 結果

2.1 兩組療效比較 隨訪1年后,兩組的疾病控制率均低于各組化療后,但觀察組的疾病控制率高于常規組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組腫瘤標志物水平比較 隨訪1年后,觀察組血清HE4、CA125水平均低于常規組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組腫瘤標志物水平比較

2.3 觀察組維持治療期間毒副反應發生情況 使用奧拉帕利維持治療后,觀察組42例患者中發生貧血15例(35.7%),其中,3～4級2例(4.8%),1～2級13例(31.0%);發生白細胞減少3例(7.1%),其中,3～4級1例(2.4%),1～2級2例(4.8%);血小板減少2例(4.8%),惡心嘔吐12例(28.6%),腹瀉9例(21.4%),中性粒細胞減少19例(45.2%),呼吸困難1例(2.4%),頭痛3例(7.1%),肝腎功能損傷3例(7.1%)。

2.4 兩組患者1年PFS率比較 Kaplan-Meier分析顯示,觀察組1年PFS率為54.8%(23/42),高于常規組的23.8%(5/21),差異有統計學意義(Log Rankχ2=5.918,P<0.05)。見圖1。

圖1 兩組患者1年PFS曲線

3 討論

目前,以鉑類為基礎的聯合化療仍然是卵巢癌治療的主要方法。隨著化療線數的增加,多數卵巢癌患者會逐漸耐藥,導致疾病難以治愈[10-11]。因此,提高對鉑敏感復發性卵巢癌患者維持治療的效果對延緩疾病復發、延長生存期尤為重要。本研究通過分析奧拉帕利在鉑敏感復發性卵巢癌患者中的安全性和有效性,旨在為其臨床獲益提供參考。

PARP抑制劑已被認為是鉑敏感復發后患者維持治療的標準方法。有研究報道,癌癥患者鉑敏感狀態與PARP抑制劑的療效之間存在相關性,PARP抑制劑可延長鉑敏感復發性卵巢癌患者的PFS,且安全耐受性良好[12-13]。奧拉帕利具有更不容易出現耐藥、毒副作用小、價格和費用更低等優點。Poveda等[14]研究報道,與安慰劑比較,奧拉帕利可將鉑敏感型復發性卵巢癌患者中位總體生存期延長12.9個月,疾病進展或死亡風險降低70%。本研究發現,觀察組的疾病控制率高于常規組,提示奧拉帕利維持治療可有效殺滅腫瘤細胞,縮小瘤體。

HE4屬于乳清酸二硫化中心蛋白家族,HE4與卵巢癌變密切相關,也是晚期卵巢癌復發的危險因素[15]。CA125是一種糖原蛋白,在多種惡性腫瘤中均異常高表達,可用于腫瘤治療的療效觀察和預后評估[16]。本研究中,觀察組血清HE4、CA125水平低于常規組,提示奧拉帕利可顯著降低血清腫瘤標志物水平。分析其原因,可能是因為奧拉帕利可抑制細胞增殖,從而縮小瘤體,降低血液中的腫瘤細胞負荷,進而顯著降低HE4、CA125水平。路平等[17]研究也報道了奧拉帕利在治療有特異性DNA修復缺陷的腫瘤患者,修復化療后DNA損傷,降低血清腫瘤標志物水平方面的作用。

化療過程中的毒副反應是影響鉑敏感復發性卵巢癌患者治療進程的重要因素[18]。本研究發現,使用奧拉帕利維持治療后,患者出現的毒副反應主要為貧血、惡心嘔吐、腹瀉、中性粒細胞減少等,且多為1～2級毒副反應,全部患者中3～4級毒副作用的發生率僅為7.14%(3/42),說明奧拉帕利的毒性較低。貧血患者接受促紅細胞生成素治療后貧血狀況全部被糾正或好轉,說明奧拉帕利的毒副作用可逆轉性較強,在相關輔助藥物支持的作用下,可以顯著提高患者的耐受性。

本研究Kaplan-Meier分析顯示,觀察組1年PFS率為54.8%,高于常規組的23.8%,提示奧拉帕利可有效提高PFS。奧拉帕利主要通過在DNA損傷部位捕獲毒性PARP-DNA復合物,干擾DNA復制,發揮誘導細胞毒性的作用;催化抑制PARP酶活性,發揮抗腫瘤活性的作用。有研究報道,維持治療可以增加對腫瘤微轉移的控制[19],這可能會提供生存益處。

綜上所述,奧拉帕利在鉑敏感復發性卵巢癌患者維持治療中的效果顯著,可有效降低血清腫瘤標志物水平,提高PFS,且安全性較好。但本研究為單中心回顧性研究,可能導致結果存在偏倚,后續有必要積累足夠的樣本量納入多中心前瞻性研究,并進行驗證。