地舒單抗在骨巨細胞瘤新輔助治療中的應用研究進展

孫梓威，吳哲宇，張羅晟，周振華，肖建如

海軍軍醫大學長征醫院骨科，上海 200003

骨巨細胞瘤（GCTB）是一種具有局部侵襲傾向的原發性良性骨腫瘤，以局部溶骨性病灶為特征。GCTB 可發生局部復發和遠處轉移［1-2］，占所有原發性骨腫瘤的3% ～ 5%，好發年齡為20 ～ 40 歲［1，3］。好發部位為長骨干骺端，約半數發生于股骨下端與脛骨上端，少數嚴重者軟骨下可受累，出現關節功能障礙［4］；發生在脊柱的病灶以骶骨最為多見，其次為腰椎、胸椎、頸椎［5］。近年來，GCTB 的治療模式逐漸從外科治療轉變為以外科治療為主、藥物治療輔助的綜合治療。隨著新輔助治療理念的興起，地舒單抗被廣泛應用于GCTB 的治療，其可延緩腫瘤進展、降低手術分期等［1］。地舒單抗是一種全人源性單克隆抗體，可與核因子-κB 受體活化因子配體（RANKL）特異性結合直接抑制破骨細胞功能。然而，也有部分研究［6］表明，術前應用地舒單抗可能會增高術后局部復發的風險。地舒單抗術前應用時長存在爭議，并有少數報道［7］提出，地舒單抗可能與腫瘤惡變有關。本文通過查閱相關文獻，并重點回顧近5 年的相關研究，對地舒單抗作為GCTB 新輔助治療藥物的應用作如下綜述。

1 GCTB發生機制

組織學上，GCTB主要由破骨細胞樣多核巨細胞和單核細胞構成。其中，單核細胞又分為梭形基質細胞和單核巨噬細胞樣細胞。單核巨噬細胞樣細胞屬于破骨細胞樣細胞的前體細胞，它們聚集融合而成為破骨細胞樣多核巨細胞［8-9］。RANK-RANKL信號傳導通路在調節體內成骨-破骨平衡以及多核破骨細胞前體的生成、激活和存活中起著重要作用［10］。在GCTB 中，梭形基質細胞高表達RANKL，破骨細胞樣多核巨細胞高表達RANK［3］，二者特異性結合后激活RANK-RANKL 通路，體內成骨-破骨平衡被打破，從而導致局部發生溶骨性病變，這是GCTB的標志性病變［8，11］。雖然破骨細胞樣多核巨細胞通常會導致局部溶骨性破壞，但它們并不是真正的腫瘤細胞，通常認為高表達RANKL 的梭形基質細胞才是真正的腫瘤細胞［1］。

2 地舒單抗輔助治療GCTB的作用機制

GCTB 目前有2 種經典的分級/分期系統，即Enneking 分期系統和Campanacci 影像學分級系統。但在臨床工作中，對于GCTB常采用可切除/不可切除的標準進行分類［12-13］。2020 年中國臨床腫瘤學會（CSCO）《骨巨細胞瘤診療指南（2020）》［14］提出，對于可切除或用藥后可能轉變為可切除的GCTB，術前應用地舒單抗可以起到減少腫瘤血運、降低手術難度等作用；對于不可切除的GCTB 或術后出現反復復發或遠處轉移的患者，手術的作用非常有限，指南推薦長期應用地舒單抗以控制腫瘤進展、緩解或消除癥狀［11］。因此，以地舒單抗為代表的新輔助治療在GCTB 的治療中表現出良好的療效和生物安全性［15］，給GCTB 的治療提供了新思路。

RANK、RANKL 及護骨素（OPG）三者構成的RANK-RANKL-OPG 信號通路是調節體內骨代謝最重要的通路，三者相互作用，共同維持體內成骨-破骨代謝平衡［16］。破骨細胞是來源于單核/巨噬細胞系并影響骨質吸收的一種多核細胞，成骨細胞通過分泌RANKL 與破骨細胞前體細胞膜上的RANK 特異性結合，促進破骨細胞的分化成熟［9］。OPG 是一種主要由成骨細胞產生的可溶性RANKL誘騙受體，可與RANK競爭性結合RANKL，抑制RANK-RANKL的相互作用來阻止破骨細胞的形成并降低其活性，調節成骨-破骨代謝平衡［17］。在GCTB中，梭形基質細胞高表達RANKL，RANK-RANKL通路異常激活，超過了OPG對其的抑制作用，體內成骨-破骨平衡被打破，從而導致局部發生溶骨性病變［11］。

RANKL 地舒單抗是一種全人源性的抗RANKL單克隆抗體，對RANKL 具有高度親和力［2］。GCTB中的梭形基質細胞高表達RANKL，地舒單抗通過與RANKL 特異性結合并使其溶解，能夠直接抑制體內RANK-RANKL 信號通路介導的破骨細胞分化成熟［18］，從而顯著減少或消除破骨細胞樣多核巨細胞，減少溶骨反應，促進新骨形成，起到延緩腫瘤進展的作用［3，5］。美國食品藥品監督管理局（FDA）在2013 年正式批準地舒單抗用于不可手術切除或手術切除可能導致嚴重功能障礙（重要血管、神經損傷，甚至死亡）的成人和骨骼發育成熟（至少一處長骨成熟且體質量≥45 kg）的青少年GCTB患者。在GCTB的治療中，地舒單抗的常規劑量為120 mg，經皮下注射給藥，每4周1次，并在第1個月的第1、8、15 天各注射120 mg 作為負荷劑量［19］。

3 地舒單抗治療GCTB的臨床應用

3.1 有效抑制腫瘤進展，降低外科分期

地舒單抗作為GCTB 的治療藥物，具有延緩腫瘤進展、降低術前外科分期等作用。Ud Din 等［20］對19 例接受地舒單抗治療的GCTB 患者進行組織病理學研究，觀察到大多數樣本中破骨細胞樣多核巨細胞完全消失，腫瘤基質細胞的數量也有一定程度的減少，在地舒單抗的作用下，腫瘤生長受到明顯抑制［21］。Rutkowski 等［22］在一項Ⅱ期臨床試驗中報道了222 例計劃手術治療的原發或復發GCTB 患者，最初擬定的手術方案可能在術后引起潛在的功能障礙或嚴重并發癥。222 例患者在接受地舒單抗治療后，其中106 例（47.7%）因腫瘤控制良好，未出現明顯進展，無須進行手術治療；84 例患者（37.8%）接受了比擬行手術方案更小的手術治療。Chawla 等［11］報道了地舒單抗Ⅱ期臨床試驗的長期隨訪結果，他們將試驗中期分析的282 例患者增加至532 例，完成了迄今為止最大的地舒單抗治療GCTB 的臨床試驗，該研究發現，在65.8 個月的隨訪期間，只有11%不可切除的GCTB 患者出現了腫瘤進展，92%可切除的GCTB 患者在隨訪6 個月內無須進行手術治療。可見地舒單抗作為治療GCTB的新輔助治療藥物，能夠起到較好的降低術前外科分期作用［11，23］。

另外，地舒單抗在GCTB 的治療中展現出較好的疼痛控制作用［24］，Devdci 等［21］報道了接受地舒單抗治療的14 例GCTB 患者，疼痛視覺模擬量表（VAS）評分由7 分降至2 分，患者疼痛明顯緩解。Chawla 等［11］報道，在接受地舒單抗治療的GCTB 患者中，疼痛減輕是最常報告的臨床益處。同時，有研究［25］表明，地舒單抗還可明顯減少術中出血、防止腫瘤破裂，從而避免出現嚴重的手術并發癥。Lim等［26］報道了68 例骶骨GCTB 患者，發現術前使用地舒單抗能顯著縮短手術時間、減少術中出血。可見，地舒單抗可使大多數患者臨床獲益［27］。

3.2 地舒單抗與雙膦酸鹽（BPs）療效對比

《骨巨細胞瘤診療指南（2020 年）》［14］中GCTB的推薦治療藥物為地舒單抗和BPs。BPs 是焦膦酸鹽的衍生物，能夠調控成骨細胞與破骨細胞之間的信號，具有促進OPG 生成、抑制RANKL 表達的作用［16，28］。研究［29-30］還表明，BPs 能夠抑制破骨細胞活性、誘導腫瘤基質細胞凋亡。Kundu 等［31］在一項前瞻性研究中發現，BPs 可以降低GCTB 中破骨細胞的活性，并影響腫瘤基質細胞，導致其數量減少以及明顯的凋亡，這使得腫瘤病灶的邊緣更加清晰，顯著降低擴大切除的手術難度。與BPs 相比，地舒單抗在GCTB 的治療中顯示出了更好的療效和較少的不良反應［32］。Li 等［33］在一項隨機臨床試驗中比較了地舒單抗和唑來膦酸治療GCTB 的療效及不良反應，結果表明，2 組患者在腫瘤反應、臨床獲益方面效果相當，但地舒單抗在控制腫瘤進展方面呈現出更好的效果；另外，地舒單抗組患者出現的不良反應（乏力、背部疼痛）相較唑來膦酸組（低鈣血癥、流感樣癥狀、低血壓、低鉀血癥）少且癥狀更為可控。Jiang 等［34］在一篇納入了4 項隨機臨床試驗的薈萃分析中發現，地舒單抗預防骨相關事件的效果較唑來膦酸更為顯著，能夠延遲骨相關事件的發生時間，并且腎毒性、急性期反應發生率較低。最新的《美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）臨床實踐指南：骨腫瘤（2023.V2）》［13］推薦，對于可切除的GCTB，首選手術治療；對于不可切除或手術切除容易引起嚴重并發癥的GCTB，地舒單抗為首選治療方法，而并未將BPs 作為推薦治療藥物。因此，對于GCTB 的藥物治療，地舒單抗比BPs 的推薦等級更高。

3.3 地舒單抗治療GCTB 的不良反應

地舒單抗在取得較好療效的同時，也存在一些不良反應，常見的有肢體疼痛、低鈣血癥、低磷血癥、下頜骨壞死（ONJ）等［1，11，35］。Palmerini 等［35］在一項多中心回顧性研究中評估了地舒單抗治療GCTB 的長期毒性作用，97 例患者的治療時長中位數為12 個月（6 ～ 45 個月），6 例（6%）患者出現ONJ；54 例長期用藥患者中出現輕度周圍神經病變6 例（11%）、皮疹5 例（9%）、低磷血癥2 例（4%）和非典型股骨骨折2 例（4%）。Chawla 等［11］報道了接受地舒單抗治療的526 例GCTB 患者，出現較為嚴重的低磷血癥24 例（4.6%），嚴重的ONJ 17 例（3.2%）。應用地舒單抗治療GCTB時，應嚴密監測藥物相關的不良反應，尤其是ONJ。患者在接受地舒單抗治療前后都需要口腔科醫師對其進行安全性評估，預防并及時發現ONJ。另外，在治療過程中，應給予患者足夠的維生素D和鈣劑補充，防止出現低鈣血癥，并應在停藥后預防高鈣血癥的發生［11-12］。

3.4 地舒單抗治療GCTB 過程中的爭議

3.4.1 術前應用地舒單抗與術后局部復發高風險的爭議

地舒單抗治療GCTB 也面臨一些問題與挑戰。多項觀察性研究［2，6，8，36-40］發現，在術前（特別是病灶刮除術）應用地舒單抗可能會導致術后局部復發率增高。Errani 等［39］報道了222 例僅接受手術治療的GCTB 患者和25 例地舒單抗聯合手術治療的GCTB 患者，在平均85.6 個月的隨訪期內，分別有36 例患者（16.2%）、15 例患者（60.0%）出現了局部復發，多因素生存分析結果提示，術前應用地舒單抗是與術后局部復發相關的唯一獨立危險因素。Tsukamoto 等［2］也報道了類似的結果，與僅接受手術治療的患者相比，術前接受地舒單抗治療的GCTB 患者的局部復發率明顯更高（15.2%vs.50.0%）。Zhao 等［41］在一項薈萃分析中指出，GCTB患者術前接受地舒單抗治療可能會增加局部復發的風險。

術前應用地舒單抗引起局部復發率增高的機制和原因尚無定論，目前有以下幾種解釋。①地舒單抗可以促進溶骨病灶周圍形成新的硬化骨及增厚骨皮質，腫瘤細胞可能會被包埋在新生骨之中，致使手術難以徹底地切除腫瘤［35，39，42］。②病灶周圍新生、增厚的骨殼可能導致手術時難以識別真正的腫瘤邊界，進一步加大了徹底清除腫瘤的難度［43］。③地舒單抗雖然能抑制破骨細胞分化，但并不抑制腫瘤細胞的存活，一旦停藥，因地舒單抗作用而增殖能力下降的腫瘤基質細胞會在適宜的微環境中再次增殖，盡管增殖程度低于原始水平［44］。④探討地舒單抗與術后復發率關系的回顧性研究樣本量較小，樣本選擇偏倚可能對結果造成較大影響［27］。此外，術前接受地舒單抗治療的GCTB 患者一般病情較重（Campanacci 3 期患者比例較高，腫瘤侵及重要組織）［11］，這也可能是術后局部復發率高的重要原因。

為了避免地舒單抗引起術后局部復發，不少研究者已經進行了一些嘗試，如在術后增加冷凍治療以殺滅可能被包埋于新生骨中的腫瘤細胞［38］、縮短地舒單抗治療時長以避免病灶周圍新骨形成［8，24-45］、術后使用地舒單抗［40］等。Nagano 等［27］認為，以上嘗試并未起到減少局部復發的作用，并且認為地舒單抗不會引起術后局部復發率增高。Chen 等［45］的研究發現，手術聯合地舒單抗組的術后局部復發率與手術組相當（27.27%vs. 30.00%）。Scoccianti等［38］比較了12例接受手術聯合地舒單抗治療的患者和9例僅接受手術治療的患者，結果表明，局部復發率無明顯差異（P=0.18）。Urakawa 等［40］的研究顯示，GCTB患者在病灶刮除術前接受地舒單抗治療＞ 5次，與術后局部復發率下降明顯相關。

由于之前的報道多數存在樣本量較小這一局限性，結論也并不相同，因此，很多學者進行了文獻回顧［15，41，46-49］。Chen 等［46］和Zhao 等［41］得出術前使用地舒單抗可能引起術后局部復發率增高的結論。相反，Tsukamoto 等［48］、Luengo-Alonso 等［47］和Gupta 等［49］通過回顧相關文獻發現，以往的研究質量較低，樣本選取缺乏隨機化，選擇偏倚對結果影響較大，因此，無法確定術前使用地舒單抗是否會影響局部復發率。遺憾的是，唯一一項分析可切除GCTB 患者術前使用地舒單抗療效的前瞻性隨機臨床Ⅲ期研究［40］，由于患者收集受限而中止。總之，地舒單抗可能會導致局部復發率增高，但截至目前還沒有明確結論，可能的機制和原因也有待進一步研究。

3.4.2 地舒單抗與GCTB 惡變或肉瘤轉化的關系不明確

GCTB 是一種具有局部侵襲性的良性骨腫瘤，惡變及肉瘤轉化十分罕見，有研究［11，46］表明，放療史及反復多次復發是GCTB 惡變的危險因素。然而，近年來有少數病例報道指出，地舒單抗可能誘發GCTB 的惡變或肉瘤轉化。Agarwal 等［24］報道了1 例地舒單抗聯合刮除術治療的GCTB 患者，術后8個月在手術部位出現復發病灶，病理活檢診斷為骨肉瘤，作者在排除漏診、誤診后確定為GCTB 的肉瘤轉化。Chawla 等［11］在地舒單抗治療GCTB 的Ⅱ期臨床試驗報告中指出，526 例患者中有20 例（3.8%）出現了新的惡性病灶，其中有5 例被確定為繼發性惡性GCTB 或肉瘤轉化，提示地舒單抗可能會引起GCTB 惡變或肉瘤轉化。而Palmerini 等［7］在此基礎上進一步研究發現，其余15 例惡性GCTB 患者在接受地舒單抗治療前就已經出現了惡性GCTB 病灶，因此，他們認為地舒單抗與GCTB 惡變并沒有顯著關聯。Rosenberg 等［50］也通過薈萃分析發現地舒單抗并不會增加腫瘤惡變的風險。

綜上，地舒單抗與GCTB 惡變或肉瘤轉化的關系并不明確，這些報道的有限數據也并不能得出地舒單抗是否能夠引起GCTB 惡變的結論，但是，使用地舒單抗時應考慮這種可能性［27］。Tsukamoto等［51］認為，這可能與其抑制RANKL 作用有關，并提出了以下3 種可能機制。①在骨肉瘤細胞中，RANKL 上調了信號素3A 基因的表達，敲除該基因可引起骨和軟骨的異常發育。地舒單抗抑制RANKL的作用，可能引起信號素3A基因表達缺失，導致骨和軟骨異常發育，誘發GCTB 惡變或肉瘤轉化。②RANKL 具有上調核因子-IB（NF-IB）的作用，而NF-IB 能夠降低致癌基因的易感性，因此，地舒單抗作用后，NF-IB 的低表達可能引起GCTB 惡變或肉瘤轉化。③RANKL 的表達在T 細胞/B 細胞的分化以及樹突細胞的存活中具有重要作用，地舒單抗抑制RANKL，最終可能因為免疫抑制而增加感染風險，甚至引起腫瘤惡變。

3.5 地舒單抗用藥時長

Goldschlager 等［52］在一項多中心前瞻性研究中報道了5 例術前使用地舒單抗的GCTB 患者，術前平均使用時長為6 個月，所有患者均出現了影像學的改變，地舒單抗的應用使得腫瘤更堅固，術中解剖更加容易。然而，Urakawa 等［40］認為，對于可用病灶內刮除術治療的GCTB 患者，6 個月的使用時間太長，可能引起術后局部復發，他們認為術前使用3個月（共計5次用藥）即可獲得理想的臨床療效。有學者［8，53］建議，在使用地舒單抗3 ～ 4 個月后早期進行病灶內刮除術，以防止病灶周圍形成增厚的骨殼，減少腫瘤組織在周圍新生骨及增厚骨殼中的殘留，有助于腫瘤的徹底切除。對于無法進行手術切除的GCTB，Palmerini 等［35］建議長時間應用地舒單抗以控制腫瘤進展。Matcuk 等［54］報道了1 例橈骨遠端的GCTB 患者，該患者在停用地舒單抗后，腫瘤進展十分迅速。該患者在接受地舒單抗治療的2 年中，腫瘤控制良好，影像學檢查顯示腫瘤無明顯進展；而在停藥后2 周，腫瘤迅速增大，患者出現無法耐受的疼痛及嚴重的腕功能障礙；繼續進行地舒單抗治療仍無法控制，最終進行截肢手術。因此，作者建議對于無法進行手術切除的患者，應終身使用地舒單抗以防止停藥后腫瘤迅速進展。

4 結語與展望

地舒單抗治療GCTB 最早的適應證為不可手術切除的GCTB，由于地舒單抗在臨床應用中顯示出較好的延緩腫瘤進展、抑制骨質破壞、促進新骨形成等作用，被逐漸用于GCTB 術前的新輔助治療，旨在降低GCTB 的外科分期，并盡量幫助患者保留關節功能［4］。但地舒單抗在GCTB 治療中的應用還存在很多值得進一步研究的問題。首先，術前是否需要應用地舒單抗尚無明確的標準。考慮到多項研究［2，6，8，36-40］結果顯示，術前應用地舒單抗可能會增高術后局部復發的風險，應將徹底的手術切除作為首要治療選擇，在權衡患者臨床獲益與術后局部復發風險之后，謹慎選擇地舒單抗。其次，術后是否有必要繼續使用地舒單抗目前還沒有達成共識。有研究［54-55］已證實，地舒單抗對GCTB 細胞僅為抑制生長作用，并無完全殺滅作用，術后一旦停藥，腫瘤細胞會在適宜的環境中重新增殖，仍有復發的可能，甚至過度增殖導致不可控的后果。而Chen等［46］認為，盡管術前應用地舒單抗增高了局部復發的風險，但是術前、術后均接受地舒單抗治療的GCTB患者，局部復發率與對照組相當，提示術后繼續應用地舒單抗有助于抑制腫瘤復發。因此，術后是否有必要繼續使用地舒單抗還需要進一步研究探討。最后，GCTB 患者接受地舒單抗治療的長期預后并不明確，包括長期用藥的療效、耐藥性、不良反應、無復發生存率等，這些預后因素需要進一步的臨床試驗深入研究［13］。

雖然地舒單抗治療GCTB 仍存在很多問題，但作為全人源性、具有高度親和性的單克隆抗RANKL藥物，其延緩腫瘤進展、降低外科分期的療效和生物安全性是肯定的。當然，對于GCTB 而言，手術切除仍然是首選治療，地舒單抗并不能代替手術治療。地舒單抗作為GCTB 新輔助治療的代表藥物，還需要進行一系列的多中心隨機臨床試驗來進一步明確其使用規范，并避免相關并發癥的發生。