四君子湯加減聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)對胃癌術(shù)后快速康復的臨床療效觀察*

肖林峰 溫志堅 劉斌 陳洪標 林茜 陳戰(zhàn)

（廈門大學附屬成功醫(yī)院 福建廈門 361003）

近十幾年，快速康復外科理念及治療模式在我國外科領(lǐng)域廣泛應用，通過多學科合作、兼顧患者實際情況、優(yōu)化患者圍手術(shù)期處理策略，減少患者創(chuàng)傷反應，實現(xiàn)外科術(shù)后快速康復[1]。快速康復理念在結(jié)直腸外科、肝膽外科等領(lǐng)域應用成果顯著，結(jié)直腸切除患者術(shù)后2～3 d 即可出院[2]。文獻報道早期腸內(nèi)營養(yǎng)能夠改善胃癌患者術(shù)后應激反應，有助于術(shù)后康復[3]。胃癌術(shù)后中醫(yī)證候特點以脾虛證為主，夾雜其他證候，四君子湯是治療脾胃虛弱證的經(jīng)典方劑，研究表明，健脾益氣四君子湯聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)可提高胃癌術(shù)后康復治療效果[4]。本研究探討四君子湯加減聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)對促進胃癌根治術(shù)后快速康復的安全性及可行性。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年11 月至2021 年2 月行D2 胃癌根治術(shù)101 例患者的臨床資料，依據(jù)術(shù)后處理策略分為聯(lián)合組51 例與對照組50 例。兩組性別、年齡、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級、術(shù)前T 分期、體質(zhì)量指數(shù)、合并癥、手術(shù)方式、切除方式、重建方式、出血量等基線資料比較無明顯差異（P＞0.05）。見表1、表2。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批（倫理號73JYY202272944）。

表1 兩組術(shù)前一般資料比較（±s）

表1 兩組術(shù)前一般資料比較（±s）

?

表2 兩組術(shù)中情況比較（±s）

表2 兩組術(shù)中情況比較（±s）

?

1.2 入組標準 （1）入組標準：年齡40～88 歲，男女性別不限；術(shù)中行規(guī)范D2 胃癌根治術(shù)；術(shù)中探查無合并遠處轉(zhuǎn)移；病理學檢查確診為胃癌（Ⅱ、Ⅲ期）。（2）排除標準：合并其他臟器腫瘤性疾病；未行D2胃癌根治術(shù)；術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移；術(shù)后服用其他中藥湯劑、蛋白粉、免疫增強藥物及使用白蛋白制劑。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 給予腸內(nèi)營養(yǎng)治療[5]。具體方法為術(shù)后第1、2 天給予葡萄糖氯化鈉100 ml 自鼻飼管注入，夾管1 h 后松開。同時常規(guī)補液（抗生素、電解質(zhì)溶液及維生素）。術(shù)后第2～9 天給予腸內(nèi)營養(yǎng)。使用的腸內(nèi)營養(yǎng)為氨基酸氮源要素營養(yǎng)粉（味之素制藥株式會社生產(chǎn)的愛倫多），規(guī)格為80 g/瓶，使用時配伍溫開水300 ml，總熱卡300 Kal，1 Kal/ml，第1 次服用濃度減半（0.5 Kal/ml），通過鼻飼管緩慢分次注入。愛倫多的劑量由少到多，術(shù)后第2天100 ml（0.5 Kal/ml）、第3 天150 ml（1 Kal/ml），術(shù)后第4 天300 ml，第5 天500～1 000 ml，持續(xù)到術(shù)后第9 天，根據(jù)恢復情況進食半流食、普食，術(shù)后第1～2 天鼻飼管拔除后改為口服。兩組液體量、能量缺少量由腸外途徑補充。

1.3.2 聯(lián)合組 在對照組基礎上加用四君子湯治療。四君子湯隨癥加減（黨參20 g、白術(shù)12 g、茯苓20 g、黃芪20 g、丹參12 g、甘草8 g），術(shù)后痰阻氣滯者，酌加半夏、陳皮；術(shù)后嘔吐痞悶者，酌加厚樸、木香。統(tǒng)一由醫(yī)院中藥房濃煎至100 ml，四君子湯于術(shù)后第2 天起通過鼻飼管注入，夾管1 h 后松開。術(shù)后通氣拔除鼻飼管后改口服，從術(shù)后第2 天持續(xù)使用至術(shù)后第9 天，100 ml/d。

1.4 觀察指標 （1）觀察并記錄兩組患者排氣時間、拔除尿管時間、拔除引流管時間、下床活動時間、住院時間、住院費用、術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后24 h、36 h、48 h、60 h 的疼痛數(shù)字（NRS）評分及門診隨訪情況；觀察并記錄兩組患者術(shù)前1 d、術(shù)后第1 天及術(shù)后第10 天清晨6 時空腹靜脈血血清白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、免疫球蛋白（Ig）G、IgA、IgM 和CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。（2）術(shù)后中醫(yī)證候評分。主要從面色無華、心悸氣短、神疲乏力、納差腹脹進行評分[6]，評價術(shù)后兩組患者證候改善情況，采用0～6 分計分法，分為無、輕、中、重4 級，分別計0、2、4、6 分，中醫(yī)證候的嚴重程度與得分呈正相關(guān)。（3）出院標準及隨訪。患者術(shù)后恢復較好、基礎疾病控制較好、日間下床活動時間超過4 h，進食半流質(zhì)飲食后無惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉等不適，大便基本正常，24 h 主食搭配腸內(nèi)營養(yǎng)制劑能夠維持機體正常營養(yǎng)需求。術(shù)后1 個月內(nèi)門診隨訪。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS21.0 統(tǒng)計學軟件分析處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，采用t檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)后康復指標比較 聯(lián)合組肛門排氣時間、下床活動時間、拔除引流管時間、術(shù)后住院時間及住院費用均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組拔出尿管時間對比無顯著差異（P＞0.05）；聯(lián)合組并發(fā)癥2 例，肺部感染、切口感染各1例；對照組并發(fā)癥4 例，心功能不全、肺部感染、吻合口出血及吻合口漏各1 例，組間對比無顯著差異（P＞0.05）；術(shù)后1 個月門診隨訪復查，均恢復較好。見表3。

表3 兩組術(shù)后康復指標比較（±s）

表3 兩組術(shù)后康復指標比較（±s）

?

2.2 兩組術(shù)后NRS 評分比較 術(shù)后24 h，兩組患者的NRS 評分對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；術(shù)后36 h、48 h 及60 h，聯(lián)合組患者的NRS 評分均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組術(shù)后NRS 評分比較（分，±s）

表4 兩組術(shù)后NRS 評分比較（分，±s）

?

2.3 兩組術(shù)后中醫(yī)證候積分比較 術(shù)后10 d，聯(lián)合組面色無華、心悸氣短、神疲乏力、納差腹脹積分均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組術(shù)后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

表5 兩組術(shù)后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

?

2.4 兩組術(shù)后各項臨床檢驗指標比較 術(shù)后10 d，聯(lián)合組IgG、IgA、IgM、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、血清白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白水平均明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表6 至表8。

表6 兩組術(shù)后IgG、IgA、IgM 水平比較（g/L，±s）

表6 兩組術(shù)后IgG、IgA、IgM 水平比較（g/L，±s）

?

表7 兩組術(shù)后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比較（±s）

表7 兩組術(shù)后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比較（±s）

?

表8 兩組術(shù)后白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白水平比較（±s）

表8 兩組術(shù)后白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白水平比較（±s）

?

3 討論

本研究結(jié)果表明，聯(lián)合組患者D2 胃癌根治術(shù)后四君子湯加減聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)治療，術(shù)后中醫(yī)證候積分、IgG、IgA、IgM、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平以及血清白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白水平均明顯優(yōu)于對照組，患者術(shù)后排氣時間、拔引流管時間、下床活動時間均提前，住院時間縮短、住院費用減少，未增加術(shù)后并發(fā)癥和短期返院情況，與國外胃癌圍手術(shù)期快速康復研究結(jié)果基本符合[7]。這可能是因為術(shù)后四君子湯和腸內(nèi)營養(yǎng)制劑的聯(lián)合運用，可降低胃癌患者術(shù)后應激反應，促進術(shù)后快速康復。腸內(nèi)營養(yǎng)是胃癌術(shù)后常用的營養(yǎng)支持方法，但單純腸內(nèi)營養(yǎng)被動進食尚不能很好地達到促進胃癌術(shù)后快速康復的作用[8]。中醫(yī)藥治療是我國胃癌多學科綜合治療模式的重要組成部分，臨床通過對胃癌患者辨證論治，可明顯改善患者食欲，進一步改善營養(yǎng)狀態(tài)，提高免疫功能，增強患者體質(zhì)，極大改善患者生存質(zhì)量，促進胃癌患者術(shù)后快速康復治療[4]。胃癌術(shù)后四君子湯加減方和腸內(nèi)營養(yǎng)的聯(lián)合應用，中西醫(yī)并重，符合ERAS 通過多學科合作，達到減少患者生理及心理創(chuàng)傷應激反應，減少并發(fā)癥，實現(xiàn)快速康復的目的[9]。

中醫(yī)學認為，胃居中焦，為倉廩之官，主受納和腐熟水谷，其氣下行，以和降為順。胃癌病因為素體內(nèi)虛、六淫邪毒、飲食失調(diào)、內(nèi)傷七情，病機為氣滯、寒凝、熱郁、濕阻、血瘀，日久致胃失和降、脾失健運，漸積而成積聚、癌毒、癌腫。胃癌早期多為實證，后期常為脾胃虛弱。近代醫(yī)家認為“脾胃虛弱、濁毒蘊結(jié)”是胃癌發(fā)病過程中的主要病機[10]。因此，選擇脾胃氣虛主證面色無華、心悸氣短、神疲乏力、納差腹脹的證候積分來評估四君子湯的療效。四君子湯是治療脾胃氣虛證的代表方劑[11]，功效為益氣健脾，組方包括黨參、白術(shù)、茯苓、甘草。本研究配伍黃芪、丹參、陳皮，益氣健脾作用的同時，起到加強行氣活血的功效。

目前國內(nèi)外對中藥湯劑爭議主要在于：中藥湯劑作用機理不明確，其安全性及有效性備受爭議。現(xiàn)代藥理研究表明，黨參甲醇提取物能促進抗炎活性、協(xié)助機體啟動適應性免疫反應，黨參苷能夠促進胃癌細胞的凋亡，抑制腫瘤生長[12]。白術(shù)的多糖成分具有良好的抑瘤作用及免疫調(diào)節(jié)作用[13]。茯苓的主要成分多糖（β-茯苓聚糖）具有抗腫瘤活性、增強細胞和體液免疫功能、提升Bax/Bcl-2 的表達，誘導腫瘤細胞凋亡[14]。甘草主要成分具有抑制腫瘤細胞增殖、降低炎癥反應、調(diào)節(jié)免疫、抗纖維化等多種藥理活性[15]。黃芪具有減少應激反應、減少體內(nèi)過量的氧自由基、抑制腫瘤細胞生長等功效[16]，黃芪甲苷（AS-IV）通過上調(diào)miR-195-5p 抑制胃癌中的細胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和血管生成。陳皮通過刺激胃腸道，增強胃腸蠕動，促進消化吸收，緩解腹脹不適。研究表明四君子湯可能通過作用于體內(nèi)miR-151a-3p 基因參與調(diào)控胃癌脾虛證的發(fā)生、發(fā)展，發(fā)揮健脾益氣效果[17]，四君子湯的有效成分通過作用于體內(nèi)相關(guān)靶點，調(diào)控胃癌患者體內(nèi)細胞凋亡[18]。

血清IgA、IgG、IgM 是體內(nèi)最重要的免疫球蛋白抗體，能特異性結(jié)合抗原與激活補體，體內(nèi)血清值反映機體體液免疫情況，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+是臨床常用測定細胞免疫功能的指標，反映體內(nèi)細胞免疫情況，體液免疫和細胞免疫指標相結(jié)合對評估臨床療效及預后不可或缺。白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白是評估營養(yǎng)狀況的重要指標。本研究結(jié)果提示術(shù)后10 d， 聯(lián)合組IgA、IgG、IgM、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、血清白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白水平均明顯高于對照組，提示四君子湯聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)能夠促進胃癌患者術(shù)后免疫功能恢復及改善機體營養(yǎng)狀況，與相關(guān)研究結(jié)果相符合[9]。

術(shù)后有效控制疼痛是快速康復外科的核心內(nèi)容[19]，有效的術(shù)后疼痛控制能夠減少創(chuàng)傷應激，減少術(shù)后并發(fā)癥，有利于患者早期活動及術(shù)后康復。本研究結(jié)果顯示，兩組患者在術(shù)后24 h NRS 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義，但在術(shù)后36 h 、48 h、60 h 聯(lián)合組NRS 評分明顯優(yōu)于對照組，能夠保障患者術(shù)后充足的睡眠時間，減少機體的創(chuàng)傷應激影響，緩解患者術(shù)后焦躁不安情緒，提高患者術(shù)后舒適感。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組發(fā)生并發(fā)癥2 例，分別為肺部感染、切口感染，其中1 例患者為術(shù)前反復哮喘病史、長期抽煙、術(shù)前血氣分析提示低氧血癥合并2 型呼衰，入院后積極鍛煉肺功能、氧療等對癥處理，低氧血癥改善不明顯，患者家屬仍積極要求手術(shù)治療，術(shù)后合并肺部感染，住院時間延長；另1 例患者為高齡且合并糖尿病，術(shù)前予胰島素調(diào)控血糖，血糖控制較好（餐前6～8 mmol/L、餐后8～10 mmol/L），但患者因術(shù)后血糖波動大，合并切口感染，因此住院時間延長。這提示對于合并肺部疾病或血糖異常較嚴重的患者，四君子湯聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)的安全性需更加謹慎評估。四君子湯聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)的整體臨床療效雖較好，但其更深層次的作用原理尚不明確。本研究為回顧性分析，開展四君子湯聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)促進胃癌根治術(shù)后快速康復研究時間較短、經(jīng)驗相對不足，結(jié)果可能存在一定偏倚，擬加強合作，更深入探討四君子湯聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)在胃癌術(shù)后的可行性及作用機理。綜上所述，四君子湯加減聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)對促進胃癌根治術(shù)后快速康復安全有效，可降低術(shù)后中醫(yī)證候積分，提高免疫球蛋白IgG、IgA、IgM 和T 細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，還可提高血清白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白水平，患者肛門排氣時間、拔除引流管時間、下床活動時間均提前，住院時間縮短，住院費用減少，同時未增加并發(fā)癥發(fā)生率。