鹽酸托莫西汀膠囊聯合哌甲酯應用于注意缺陷多動障礙中的效果及安全性

唐美玲 趙銀梅 徐孝華

注意缺陷多動障礙是由多種原因（主要是額葉及皮質下的功能發育問題）所致的一種兒童時期常見的，并以注意力缺陷和活動過度為主要特征的一組綜合征。其癥狀一般在學齡前出現，但9 歲是注意缺陷多動障礙的癥狀最突出的年齡，患病率為3%～5%，男孩多于女孩[1-3]。臨床治療方法包括藥物治療和非藥物治療，非藥物治療主要包括心理教育、心理行為治療、特殊教育和功能訓練，藥物治療包括托莫西汀、哌甲酯等，鹽酸托莫西汀膠囊能夠抑制去甲腎上腺素受體再攝取，調節注意缺陷和認知水平[4-6]。鹽酸托莫西汀膠囊短期療效尚可，能夠一定程度改善核心癥狀，但長期用藥容易形成藥物依賴或耐藥，且存在頭痛、惡心等副反應[7]。當前，研究建議采用多模式治療，國外研究采用藥物治療與生物反饋結合的方法用于注意缺陷多動障礙兒童，通過視聽覺訓練刺激腦部活動，改善視聽覺系統處理能力，進而提高注意力[8]。哌甲酯為中樞興奮藥，直接興奮延腦呼吸中樞，作用較溫和，適用于呼吸衰竭和各種原因引起的呼吸抑制[9]。然而，關于鹽酸托莫西汀膠囊聯合哌甲酯治療對注意缺陷多動障礙的反應時間、漏報數、斯諾佩評估量表第四版（SNAP-Ⅳ）評分的影響尚需證實，基于此，本研究探究鹽酸托莫西汀膠囊聯合哌甲酯應用于注意缺陷多動障礙中的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月—2022 年10 月南通瑞慈醫院收治的102 例注意缺陷多動障礙兒童，依照隨機數字表法分為常規組（n=51）和觀察組（n=51），納入標準：均符合注意缺陷多動障礙診斷標準[10]；年齡3～12 歲；近2 個月均未接受其他治療。排除標準：器質性精神障礙、精神分裂；腦損傷、癲癇等神經系統疾病；智力低下；心肝腎嚴重功能障礙；營養不良等嚴重軀體疾病；對本研究藥物過敏。患兒及家屬均知情同意。本研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

常規組采用鹽酸托莫西汀膠囊（生產廠家：江蘇正大豐海制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20133346，規格：10 mg）治療，10 mg/次，1 次/d，持續治療8 周。觀察組采用鹽酸托莫西汀膠囊聯合哌甲酯治療，鹽酸托莫西汀膠囊用藥同常規組，鹽酸哌甲酯片（生產廠家：華潤雙鶴藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H11020678，規格：10 mg），5 mg/次，2 次/d，分別在早餐及午餐前服用，持續治療8 周。

1.3 觀察指標與評價標準

（1）比較兩組反應時間、漏報數，分別于治療前后采用視聽整合連續測試評價，檢測患兒對刺激做出的反應，由計算機自動記錄反應時間和漏報數。（2）比較兩組臨床癥狀根據SNAP-Ⅳ對患兒臨床癥狀評價，該量表主要包括以下3 個分量表，共26 個條目，SNAP-Ⅳ評分=（多動/沖動評分+注意缺陷評分+對立違抗評分）/癥狀條目數，分值越低，癥狀越輕[7]。（3）比較兩組患兒臨床療效，臨床控制：患兒治療后，SNAP-Ⅳ癥狀評分較治療前下降≥90%，其臨床癥狀與體征控制穩定，學習社交能力顯著提高；顯效：患兒治療后，其臨床癥狀與體征顯著改善，癥狀檢查量表評分下降50%～89%；有效：患兒治療后，其臨床癥狀與體征有所緩解，檢查量表評分下降30%～49%；無效：患兒治療后，其臨床癥狀與體征無改變，檢查量表評分＜30%[7]。總有效率=（臨床控制+顯效+有效）例數/總例數×100%。（4）比較兩組不良反應發生率，不良反應包括嘔吐、頭痛、眩暈、惡心等。

1.4 統計學處理

通過SPSS 23.0 分析研究數據，計數資料表示以率（%），采用χ2檢驗；計量資料表示以（±s），組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對t 檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

觀察組年齡3～12 歲，體重指數（BMI）18.98～26.01 kg/m2，病程1～3 年。常規組年齡3～12 歲，BMI 18.97～25.28 kg/m2，病程1～4 年。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組反應時間、漏報數比較

治療前，兩組反應時間、漏報數比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組反應時間均縮短，且觀察組短于常規組（P＜0.05）；治療后，兩組漏報數均減少，且觀察組少于常規組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組反應時間、漏報數比較（±s）

表2 兩組反應時間、漏報數比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 反應時間（s）漏報數（個）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=51）57.52±2.32 50.63±1.06* 16.36±3.13 9.23±1.62*常規組（n=51）57.36±2.26 53.58±1.47* 15.96±2.99 12.85±2.46*t 值 0.353 11.624 0.660 8.777 P 值 0.725 ＜0.001 0.511 ＜0.001

2.3 兩組SNAP-Ⅳ評分比較

治療前，兩組SNAP-Ⅳ評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組SNAP-Ⅳ評分均降低，且觀察組低于常規組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組SNAP-Ⅳ評分比較[分，（±s）]

表3 兩組SNAP-Ⅳ評分比較[分，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 治療前 治療后觀察組（n=51）2.46±0.64 0.80±0.07*常規組（n=51）2.40±0.92 1.25±0.23*t 值 0.382 13.367 P 值 0.703 ＜0.001

2.4 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率（92.16%）高于常規組（76.47%）（χ2=4.744，P=0.029），見表4。

表4 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.5 兩組不良反應發生率比較

治療期間常規組頭痛1 例，眩暈2 例，不良反應發生率為5.88%，觀察組頭痛2 例，惡心2 例，不良反應發生率為7.84%，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（校正χ2=0.153，P=0.695）。

3 討論

注意缺陷多動障礙是以注意缺陷、活動過度和沖動行為等為主要特征的兒童行為障礙綜合征。患兒常伴有不同程度的學習困難，但智力正常或接近正常，有時出現動作不協調、性格或其他行為異常，嚴重影響到兒童正常生活和學習[11-13]。患兒多以注意選擇性差、范圍狹窄及維持困難、不善于轉移分配注意力等注意力不集中或活動過度、任性、沖動等多動行為表現為主，因受以上核心癥狀的影響，患兒對新事物的認知和知識的理解記憶能力常明顯不足，缺乏對刺激的敏感性和覺醒度，導致學習困難及適應能力差，進而出現一些恐懼、逃避、焦慮等情緒問題[14]。常規治療通常包括行為調節和藥物治療，最常見的是服用興奮劑藥物，由于家長越來越多地擔心傳統藥物長期使用的副作用，開始尋求藥物治療的替代方案，如飲食調整、營養補充等[15]。臨床研究顯示，單一藥物治療和非藥物療法僅在短期療效方面尚可，注意缺陷多動障礙若不能得到有效治療，隨著年齡增長需要面臨學業問題、行為障礙、社會和家庭障礙等多種負面后果[16]。哌甲酯在臨床上主要是用于治療發作性睡病、注意缺陷多動障礙、輕度的腦功能失調等疾病，也可以用于治療鎮靜催眠藥比如巴比妥類，水合氯醛等藥物應用過量引起的昏迷，它的主要藥理作用就是可以興奮呼吸中樞，達到治療目的，并且可以提高患者認知能力[17]。因此，探究鹽酸托莫西汀膠囊聯合哌甲酯治療注意缺陷多動障礙的臨床效果有重要意義。

本研究發現，治療后，兩組反應時間均縮短，且觀察組短于常規組（P＜0.05）；治療后，兩組漏報數均減少，且觀察組少于常規組（P＜0.05）；治療后，觀察組SNAP-Ⅳ評分低于常規組（P＜0.05）；觀察組總有效率（92.16%）高于常規組（76.47%）（P＜0.05），說明鹽酸托莫西汀膠囊聯合哌甲酯用于治療注意缺陷多動障礙，能夠改善臨床癥狀，療效確切。分析原因為注意缺陷多動障礙兒童核心癥狀為注意力缺陷、多動和沖動，根本原因為腦組織功能區受損。文獻[18]研究顯示，鹽酸托莫西汀膠囊可以用于治療兒童、青少年的注意力缺陷及多動障礙，可以改善患兒臨床核心癥狀，與本研究結論一致。觀察組在使用鹽酸托莫西汀膠囊的基礎上，增加使用哌甲酯，通過頸動脈的化學感受器，對于呼吸具有一定的興奮作用，大劑量的哌甲酯對延髓的呼吸中樞具有抑制的效果。在臨床上可以用于兒童注意缺陷多動障礙，進而改善患兒核心癥狀。哌甲酯用于孤獨癥譜系障礙患兒，利用視聽覺傳導功能改善患兒對聲音信息的處理能力和聽覺敏感性，進而可以改善社交、語言、認知等能力[17]。注意缺陷多動障礙兒童眼球掃視反應時間較慢，視聽覺警告信號可以提高患兒反應速度和注意力[15]。哌甲酯用于治療注意缺陷多動障礙，可以提高認知能力[19]。鹽酸托莫西汀膠囊與哌甲酯聯合使用，不僅可以從神經生理學方面調節神經遞質傳遞，而且可以從神經傳導方面加強信號傳導作用，從多途徑發揮作用，進而促進神經發育，提高認知靈活性。哌甲酯是中樞神經系統興奮藥，能使精神興奮，減輕疲勞，用于治療發作性睡眠病，輕度抑郁，兒童異常行為綜合征，進而提高神經認知能力[20]。本研究中兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。哌甲酯治療注意缺陷的多動障礙安全可靠發生率，安全可靠。

綜上，鹽酸托莫西汀膠囊聯合哌甲酯用于治療注意缺陷多動障礙，能夠改善臨床癥狀，療效顯著，且安全可靠。然而，本研究僅納入102 例注意缺陷多動障礙患兒，樣本量小，使統計效能降低，仍需增加大量注意缺陷多動障礙患兒證實研究結果，后續研究需要從神經生理學方面深入探究哌甲酯的具體作用機制。