老年2 型糖尿病藥物相關問題現狀以及風險預測模型的構建與驗證

楊碧香 楊森賓 楊志偉

（1 福建省漳浦縣第二醫院藥劑科 漳浦 363208；2 福建省廈門市仙岳醫院精神科 廈門 361012；3 福建省漳浦縣第二醫院內兒科 漳浦 363208）

2 型糖尿病（T2DM）是最常見的糖尿病類型，約占糖尿病病例的90%。據估計，中國約有1.409 億成年人患有糖尿病，占全球糖尿病患者的25%。糖尿病發病率的上升給個人、衛生系統帶來了沉重的負擔[1]。藥物相關問題（DRPs）包括不合理藥物選擇、不良事件、劑量不足等，研究表明DRPs 可增加住院率、死亡率等[2]。T2DM 中老年人占比較高，且容易合并多種并發癥，如高血壓、高脂血癥、慢性腎病、心腦血管疾病等，治療期間需多種藥物聯合治療，可能增加DRPs 的風險。及時發現DRPs，積極干預可以降低藥物治療風險，改善患者治療效果。謝龍等[3]研究發現，老年T2DM 患者中DRPs 較為突出，臨床藥師及時發現、干預、糾正DRPs 可確保藥物安全合理。目前針對T2DM 患者DRPs 研究較多，但均未構建T2DM 患者DRPs 的風險預測模型。本研究分析治療老年T2DM 患者DRPs 現狀，并通過分析其影響因素構建DRPs 風險預測模型。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用便利抽樣法分析2021 年2 月至2022 年8 月醫院治療的老年T2DM 患者132 例，年齡（72.11±6.96）歲，男69 例、女63 例。T2DM 診斷標準：采用1999 年世界衛生組織診斷標準，空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）餐后2 h 血糖（2 h PG）≥11.1 mmol/L，或已被明確診斷為糖尿病[4]。排除標準：年齡＜60 歲、惡性腫瘤、精神系統疾病以及無法自主完成問卷調查的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 藥師參與藥學監護內容 藥師根據歐洲醫藥保健網分類系統（PCNE）查找患者用藥過程中DRPs，識別DRPs 后，針對相關問題與臨床醫生進行溝通，協助解決DRPs，并在臨床科室開展合理用藥培訓。

1.2.2 DRPs 的識別、分類、評價 參考《醫院處方點評管理規范（試行）》[5]、《處方管理辦法》[6]、藥品說明書、臨床診療指南等判斷DRPs，記錄患者DRPs 原因、采取的措施、結果等信息。收集的所有DRPs 根據PCNE 系統（9.0 版）分類[7]。發生DRPs 時，由2 名獲得臨床藥師培訓資格證書且有3 年以上工作經驗的藥師單獨對DRPs 進行識別，當兩者結果不同時，由第三位藥師進行最終判斷。

1.2.3 調查資料 包含3 種調查問卷：（1）抑郁自評量表（SDS）[8]：包含20 個條目，其中10 個條目為反向設計，采用4 級評分，分別賦值1～4 分，累積得分乘以1.25 后取整數，分值越高代表患者抑郁程度越深。（2）焦慮自評量表（SAS）[9]：共20 個條目，采用4級評分，分別賦值1～4 分，總分為20～80 分，累積得分乘以1.25 后取整數，分值越高代表患者焦慮程度越深。（3）用藥依從性量表（MMAS）[10]：包含8 個條目，其中條目1～4，6～7 答案設計成是否，分別計分0、1 分，條目5 為反向設計，條目8 采用5 級評分，總分越高代表依從性越好。

1.3 統計學方法 采用SPSS18.0 構建數據庫后進行統計分析，分類變量采用%表示，兩組間率的比較采用χ2檢驗，定量數據采用Kolmogorov-Smirnov進行正態分布檢驗，非正態分布的連續變量采用M（25%，75%）表示，兩組間差異采用Mann-WhitneyU檢驗，正態分布的連續變量采用（±s）表示，兩組間差異采用獨立樣本t檢驗。連續變量與等級變量間采用Spearman 相關性分析。單因素、多因素分析篩選和確認T2DM 患者DRPs 影響因素，基于二元Logistic 回歸分析模型構建DRPs 風險預測模型，受試者工作特征（ROC） 曲線判斷模型預測效能，Hosmer-Lemeshow（H-L）檢驗分析模型的校準度。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象基本情況 132 例老年T2DM 患者，年齡（72.11±6.96）歲，男69 例、女63 例，平均體質量指數（BMI）（24.96±2.79）kg/m2，平均用藥品類總數（6.73±0.56）類。老年T2DM 患者并發癥包括：高血壓86 例（占比65.15%），慢性腎損傷52 例（占比39.39%），心腦血管疾病31 例（占比23.48%），血脂異常32 例（占比24.24%）。

2.2 老年T2DM 患者DRPs 分類與原因 采用PCNE 系統對數據進行分析，132 例老年T2DM 患者中，發生DRPs 54 例，占比40.91%，共發生DRPs 102 例次，每個患者平均約0.77 例次。與療效相關61 例次，占比59.80%；與治療安全相關18 例次，占比17.65%。DRPs 發生原因142 個，其中藥物選擇47 例次，占比33.10%；劑量選擇62 例次，占比43.66%。見表1。

表1 老年T2DM 患者DRPs 分類與原因（%）

2.3 DRPs 干預方案與接受 確認DRPs 后，藥師對醫生、患者、藥物實施干預，共180 例次，針對臨床醫生干預86 例次（占比47.78%），主要為劑量、用藥頻次調整、藥物的選擇等；針對患者為25 例次（占比13.89%），主要為服藥時間、服藥間隔以及服藥方法；針對藥物調整有64 例次（占比35.56%），主要為使用方法、藥物劑量的調整；針對其他為5 例次（占比2.78%）。180 例次干預措施中，接受干預170 例次，占比94.44%；不接收干預9 例次，占比5.00%；提出干預方案，但無法獲取是否接收的有1 例次，占比0.56%。干預期間，DRPs 全部解決的有82 例次，占比80.39%；部分解決的有12 例次，占比11.76%；問題沒有解決的有8 例次，占比7.84%，主要原因為醫生不接受藥師的建議。

2.4 DRPs 發生單因素分析 單因素分析顯示DRPs 患者年齡、并發癥數量、用藥種類、SDS 評分均高于無DRPs 患者，用藥依從性低于無DRPs 患者，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組間其余資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 DRPs 發生單因素分析（±s）

表2 DRPs 發生單因素分析（±s）

臨床資料 DRPs 患者（n=54） 無DRPs 患者（n=78） t/χ2 P年齡（歲）性別[例（%）]男女2.736 0.966 0.007 0.326居住情況[例（%）]獨立居住非獨立居住1.444 0.229并發癥數量（個）手術史[例（%）]否是2.332 1.274 0.025 0.259用藥種類（個）用藥依從性（分）SDS 評分（分）SAS 評分（分）婚姻狀況[例（%）]離異、未婚、喪偶已婚74.18±7.56 31（57.41）23（42.59）16（29.63）38（70.37）3（1～5）36（66.67）18（33.33）7.07±0.74 4.26±0.96 58.36±7.98 56.83±7.63 16（29.63）38（70.37）70.69±6.95 38（48.72）40（51.28）16（20.51）62（79.49）2（0～4）59（75.64）19（24.36）6.50±0.52 4.63±1.02 55.17±7.33 54.25±8.02 28（35.90）50（64.10）5.220 2.099 2.370 1.853 0.564 0.000 0.038 0.019 0.066 0.453

2.5 影響因素與DRPs 相關性分析 年齡、并發癥數量、用藥種類、SDS 評分與DRPs 呈正相關，相關系數（r）值分別為0.315、0.374、0.296、0.282，用藥依從性與DRPs 呈負相關，r值為-0.302（均P＜0.05）。2.6 DRPs 多因素分析 將單因素分析中有差異的指標納入多因素分析，以是否發生DRPs 為因變量納入二元Logistic 回歸分析。年齡、并發癥數量、用藥種類、SDS 評分均可能為T2DM 患者DRPs 的風險因素，用藥依從性則可能為保護性因素，OR 值分別為1.444、2.880、2.875、1.234（P＜0.05）。見表3。

表3 DRPs 的二元Logistic 回歸分析

2.7 DRPs 風險預測模型的構建與驗證 根據二元Logistic 回歸模型構建老年T2DM 患者DRPs 風險預測模型，P=1/{1+EXP[-（-16.009+0.367×年齡+1.331×并發癥數量+1.056×用藥種類-0.529×用藥依從性+0.210×SDS 評分）]}。將臨床資料代入預測模型生成風險概率，以是否發生DRPs 作為因變量繪制ROC，模型預測曲線下面積（AUC）為0.786（0.575～0.896），說明模型有較高的預測價值，與隨機面積0.500 比較差異有統計學意義（Z= 3.750，P=0.000），H-L 檢驗χ2=1.525，P=0.363，說明模型有較好的校準度。當切割點為0.512 時，模型預測敏感度為75.93%，特異性為74.30%，準確率為75.00%。見圖1。

圖1 模型預測ROC 曲線分析

3 討論

根據我國第七次人口普查數據，2020 年我國老年（≥60 歲）人口占全國總人口的18.7%，其中約30%（7 813 萬）的老年人患有糖尿病，且95%以上為T2DM[11]。老年T2DM 患者可以伴有多種并發癥，臨床治療較為復雜，常采用多種藥物聯合治療，容易發生DRPs。DRPs 不僅影響治療效果，同時可引起復發率、入院率、死亡率和醫療支出明顯增高。因此探尋老年T2DM 患者DRPs 的風險因素，并構建風險預測模型，針對高風險人群及時進行干預，對于改善治療效果、降低復發率有一定價值。

張莎等[12]研究發現，社區老年慢性病患者平均DRPs 為0.88 例次，高于本研究0.77 例次數據，差異產生的原因可能與研究對象疾病類別有關，張莎等[12]的研究中納入了多種基礎病的老年患者，病情更為復雜。在DRPs 發生原因中，藥物選擇和劑量選擇是較為常見的原因。《中國2 型糖尿病防治指南》[11]要求對T2DM 患者應選擇降糖、降壓、降脂等藥物，以預防心腦血管疾病和微血管病變發生。研究對象常用藥物阿司匹林能影響其他降糖、降脂藥物效果，本研究中大部分患者均選擇多種降糖、降脂藥物，不同藥物之間同樣會發生相互作用，影響治療效果，因此，臨床藥師需加強介入，及時糾正。DRPs 與患者用藥密切相關，Pit 等[13]研究發現，DRPs 的發生與用藥審核密切相關，藥師積極干預可提高臨床治療效果。本研究中，藥師與臨床醫師、患者直接溝通，提供合適的臨床用藥方案，并對患者進行科普教育。其次，藥師在通過審方干預系統自定義規則，系統自動對不合理用藥處方進行提示，及時反饋給臨床醫師，可有效降低DRPs 發生。臨床醫師干預接受度為94.44%，說明通過前置審核和及時干預可有效督促臨床醫生更改醫囑，提高臨床合理用藥。

DRPs 的快速識別和及時干預是藥物管理的核心問題，因此如何快速、準確篩選潛在高危因素，針對包含高危因素的人群采取干預措施是降低DRPs風險的關鍵。DRPs 影響因素研究主要集中于年齡、藥物數量、患者治療依從度等[14]。張海霞等[15]研究發現，年齡越大、并發癥越多患者DRPs 風險越大，與本研究結果相符，因此提示對于病情較重、并發癥較多、年齡較長的T2DM 患者，臨床醫生應該關注不同藥物用法、用量、給藥途徑、配伍禁忌和藥物相互作用。其次，藥師可協助臨床醫生對處方進行精簡，優化服藥數量。用藥依從性作為DRPs 影響因素的報道較多，彭楊等[16]研究發現，用藥依從性低是DRPs的風險因素。臨床醫護人員應該根據MMAS 量表內容評估患者依從性，針對性提供用藥科普教育，幫助患者更好地了解遵照醫囑服藥的必要性，提高用藥依從度。以往研究發現，老年T2DM 患者因長期受疾病折磨，再加上年齡較大，焦慮、抑郁情緒明顯高于正常人群[17]，而不良的心理健康狀況是影響治療依從性的重要影響因素。本研究發現SDS 評分是影響患者DRPs 風險因素之一，為類似研究中首次報道。原因可能與抑郁患者對治療信心欠缺，從而導致用藥依從性降低，進而影響DRPs 的發生有關。因此對于SDS 評分較高的患者，應該及時提供心理干預，緩解患者焦慮、抑郁、冷漠等負性情緒，提高治療信心和依從性，降低DRPs 風險。本研究結果發現，年齡、并發癥數量、用藥種類、SDS 評分均可能為T2DM 患者發生DRPs 的風險因素，用藥依從性則可能為保護性因素。

根據以上因素構建了老年T2DM 患者DRPs 風險預測模型，經過驗證表明預測模型具有較好的區分度和校準度，適合臨床應用。臨床藥師作為藥學方面專家，以及臨床治療團隊重要的成員，對于DRPs高風險人群，應該主動采取干預措施，優化用藥處方，減少藥物數量，同時深入與患者和家屬進行溝通，加大安全用藥宣傳力度，提高治療依從性。其次，針對合并抑郁的患者，臨床、護理、家屬在生活上、工作上應該給予患者更多的關注，提升患者正念水平和治療信心，對降低DRPs 風險可能有一定作用。

綜上所述，DRPs 在老年T2DM 患者中較為常見，影響因素較多，根據影響因素構建的風險預測模型有較好的預測效能，可為臨床早期識別DRPs 人群提供依據。臨床藥師作為治療組成員，應該監測藥物使用的全過程，優化治療方案，有效預防DRPs 發生，提高臨床用藥安全。