替羅非班橋接雙聯抗血小板聚集治療急性腦梗死患者的效果分析

侯玉靜 耿紀超 秦偉

（河南省直第三人民醫院神經內科 鄭州 450001）

急性腦梗死是神經內科常見疾病，由于其具有高患病率、高致殘率和高病死率，已成為嚴重影響患者身心健康和生活質量的腦血管疾病。據近年來調查研究顯示[1]，全世界每6 人中有1 人正經歷腦血管疾病，其中大于90%的腦血管疾病死亡患者均由腦梗死所導致，同時急性腦梗死疾病發病率呈逐年上升且有年輕化趨勢。急性腦梗死發病機制較為復雜，臨床上在動脈粥樣硬化的基礎上，栓子脫落和血栓生成造成腦血管變窄甚至堵塞導致腦組織缺血，進而使疾病發生[2]。目前對于急性腦梗死的有效治療方式為抗血小板聚集治療，氯吡格雷和阿司匹林腸溶片是治療抗血小板聚集的首選藥物，其治療效果良好，但一部分患者可能會發生氯吡格雷抵抗癥狀，上述兩種藥物聯合使用后仍然有20%患者表現為神經功能惡化，而替羅非班可直接阻止血小板受體與纖維蛋白配體相結合，防止血栓生成[3]。本研究旨在觀察替羅非班橋接雙聯抗血小板聚集對急性腦梗死患者的治療效果。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取醫院2021 年9 月至2022 年9 月期間收治的90 例急性腦梗死患者為研究對象，以隨機數字表法分為對照組和觀察組各45 例。對照組男28 例，女17 例；年齡40～76 歲，平均（57.51±5.23）歲；發病時間1～6 h，平均（3.57±0.68）h；合并疾病：高血壓13 例，糖尿病19 例，高脂血癥13 例。觀察組男31 例，女14 例；年齡41～75 歲，平均（58.00±5.96）歲；發病時間2～6 h，平均（4.02±0.54）h；合并疾病：高血壓17 例，糖尿病14 例，高脂血癥14 例。兩組一般資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準（編號：20210500056）。

1.2 入組標準 納入標準：所有患者符合急性腦梗死診斷標準[4]；發病時間在24 h 內；入組時美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分低于16 分；患者及監護人知情并簽署知情同意書。排除標準：近期有外傷、手術史；存在血液系統疾病、肝腎功能障礙；對本研究藥物有禁忌證。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 接受阿司匹林腸溶片和氯吡格雷治療。給予阿司匹林腸溶片（注冊證號H20130339）口服，100 mg/次，1 次/d；聯合硫酸氫氯吡格雷片（注冊證號HJ20171237）口服，75 mg/次，1 次/d。治療2周，隨訪3 個月。

1.3.2 觀察組 接受替羅非班橋接雙聯抗血小板聚集治療。將5 mg 鹽酸替羅非班氯化鈉注射液（國藥準字H20041165）以0.1 μg/（kg·min）速度靜脈泵入持續治療48 h，之后給予阿司匹林腸溶片和氯吡格雷治療，治療方式、劑量與對照組相同，替羅非班與雙聯治療需重疊8 h。治療2 周，隨訪3 個月。

1.4 觀察指標 （1）神經功能。治療前和治療2 周后，采集患者空腹靜脈血，使用酶聯免疫吸附法檢測腦特異性蛋白（S100-β）、神經元特異性烯醇化酶（Neuron Specific Enolase,NSE）、基質細胞衍生因子-1（Stromall Cell Derived Factor-1,SDF-1）、視錐蛋白樣蛋白-1（Visinin-Like Protein 1,VILIP-1）水平。（2）預后。治療前和治療后3 個月，采用改良Rankin 量表（Modified Rankin Scale,mRS）評估。0 分為完全無癥狀；1 分為有癥狀，但未見顯著殘疾，可完成經常從事活動；2 分為輕度障礙，不能完成日常生活，但不需他人幫助；3 分為中度殘疾，需他人力量完成日常生活；4 分為重度殘疾，無法獨立行走，需全程借助他人完成日常工作。mRS 評分≤2 分為預后良好，mRS 評分為3～6 分為預后不良。采用日常生活活動能力量表（Activity of Daily Living Scale,ADL）、美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評估，NIHSS 量表共15 個條目，分數越高表示預后效果越差；ADL量表中包含上下樓梯、床椅轉移、洗澡等10 個條目，總分為100 分，分數越高表示生活活動能力越好。（3）不良事件。對兩組患者隨訪3 個月，記錄發生全身性出血、顱內出血和死亡情況。

1.5 統計學方法 治療前后的數據采用SPSS23.0統計學軟件分析，計數資料用%表示，比較用χ2檢驗，計量資料用（±s）表示，比較用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組不良事件發生情況對比 兩組顱內出血、全身性出血、死亡等不良事件發生率相對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組不良事件發生情況對比[例（%）]

2.2 兩組神經功能對比 治療后，觀察組患者S100-β、NSE、VILIP-1 水平均低于對照組，SDF-1 水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組神經功能對比（±s）

表2 兩組神經功能對比（±s）

VILIP-1（ng/L）治療前 治療后觀察組對照組組別 n S100-β（μg/L）治療前 治療后NSE（μg/L）治療前 治療后SDF-1（ng/L）治療前 治療后45 45 t P 1.05±0.12 1.08±0.17 0.967 0.336 0.24±0.08 0.57±0.13 14.502 0.000 18.40±3.24 18.68±3.11 0.418 0.677 7.23±1.18 11.56±2.43 10.753 0.000 2 048.57±257.68 2 054.22±261.34 0.103 0.918 3 485.49±114.33 2 761.48±187.62 22.106 0.000 784.94±65.33 792.16±67.85 0.514 0.608 472.36±52.44 587.67±60.30 9.680 0.000

2.3 兩組預后情況對比 治療前兩組神經功能對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后對照組mRS 評分、NIHSS 評分高于觀察組，ADL 評分低于觀察組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組預后情況對比（分，±s）

表3 兩組預后情況對比（分，±s）

ADL治療前 治療后觀察組對照組組別 n mRS治療前 治療后NIHSS治療前 治療后45 45 t P 4.51±0.42 4.47±0.50 0.411 0.682 1.87±0.34 3.15±0.48 14.597 0.000 10.98±5.30 10.67±4.67 0.294 0.769 5.13±2.02 7.55±3.27 4.224 0.000 34.28±11.66 34.84±11.87 0.228 0.822 59.62±12.30 47.39±11.99 4.776 0.000

3 討論

急性腦梗死是臨床較為常見的危重癥腦血管疾病，好發于中老年人，隨著我國經濟水平和日常生活水平的提高，該疾病患病率也呈逐年上升趨勢。有研究指出[5]，持續性高水平血脂會促進動脈粥樣硬化的發生與發展，是腦梗死疾病發生的重要危險因素；且在疾病發生后會誘發患者腦內供血量突然減少或中斷，造成腦組織內病變部位發生缺血缺氧現象，使自由基大量釋放、血小板聚集黏附作用增強，導致動脈管腔狹窄、內膜粗糙，腦部動脈壁出現病變，機體脫落的血栓跟隨血流輸送至腦部，誘發腦血管梗死，繼而促進機體內炎癥因子的分泌及合成，損傷血管內皮細胞，對患者神經功能造成嚴重影響。急性腦梗死病情發展速度相對較快，當大腦內部出現大面積不可逆性損傷后，患者預后結果會變得更差，出現殘疾甚至死亡[6～8]。

急性腦梗死患者腦組織缺血是由周圍腦缺血半暗帶和中心壞死區域構成的，該區域損傷屬于可逆性，如在短時間內恢復患者缺血半暗帶血流，有可能恢復患者神經功能和日常生活能力，提高存活率[9]。針對急性腦梗死患者一般實施阿司匹林腸溶片和氯吡格雷雙聯治療，阿司匹林腸溶片是臨床常用抗血小板聚集藥物，其通過對血小板環氧化酶加以抑制，干擾花生四烯酸，可促使前列環素合成酶活性中心的絲氨酸物質發生乙酰化現象并失去其活性，同時對血栓素A2的生成加以阻斷，充分發揮了抑制血小板聚集的效應。氯吡格雷屬于新一代抗血小板聚集藥物，是一種非競爭性腺苷二磷酸（Adenosine Diphosphate, ADP）抑制劑，ADP 可誘導血小板聚集，氯吡格雷通過不可逆、選擇性地阻斷ADP 受體與血液內血小板膜受體相結合，阻止血小板活性擴增，繼而發揮高效的抑制血小板聚集效果；該藥物在抑制血栓素合成的同時，還可大量分泌前列腺素，使病變部位血管得以舒張，增大堵塞部位腦組織的供氧和血液灌注量[10～11]。兩種藥物聯合使用可通過不同途徑對血小板聚集和活化進行抑制，改善腦部微循環；但氯吡格雷需在患者機體內轉換成為活性代謝產物才能產生抗血小板聚集效應，而抵抗血小板活化作用這一過程需要細胞色素氧化酶P450 內的CYP2C19 因子參與其中，該酶主要在突變等位基因內廣泛存在，容易發生氯吡格雷藥物代謝速度緩慢現象，使抗血小板聚集作用減低。有研究指出，患者的神經功能缺損與阿司匹林、氯吡格雷抵抗緊密相關[12]，其中存在氯吡格雷抵抗的腦梗死患者大約有40%，存在阿司匹林抵抗的患者大約有25%，而20%的急性腦梗死患者存在兩者共同抵抗，即使采用兩種藥物雙聯治療，仍有部分患者發生神經功能早期惡化，預后效果較差。

急性腦梗死發生后，通過神經細胞內信息傳遞途徑激活整合素的表達，提高了血小板黏附能力和活性；糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體廣泛存在于巨噬細胞和血小板表面，當血小板被激活后，活化的血小板會增大糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體的表達，使其對纖維蛋白原親和力逐步增大，并發生血小板聚集現象造成血栓形成。本研究結果顯示，觀察組S100-β、NSE、VILIP-1、SDF-1 水平及NIHSS、ADL、mRS 評分均優于對照組，提示經替羅非班橋接雙聯抗血小板聚集治療可有效改善患者的神經功能和日常生活能力，提高預后效果。替羅非班是一種小分子非肽類制劑，經過較高選擇性與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體共同聯合，可充分抑制血小板與纖維蛋白原交聯反應，繼而阻斷血小板聚集的通路。替羅非班經靜脈泵入的方式給藥，抑制血小板活化作用可在5 min 內達到95%，其抑制血小板效果與劑量依賴性呈正相關，可有效防止血栓生成，提升腦部血流量，達到保護腦神經元、腦組織的效果；其還可對內皮細胞增殖和遷移加以刺激，加快病變組織的修復過程，進而降低神經功能損傷程度[13～14]。在運用替羅非班的基礎上聯合阿司匹林腸溶片、氯吡格雷雙聯治療，可增強抗血小板聚集活性，促進纖維蛋白的快速溶解，共同阻止血栓生成和血小板聚集，降低了腦梗死患者腦組織缺血、缺氧面積，在一定程度上防止了腦血管病變和神經元細胞裂解，可促進病變腦血管再通，減少梗死面積，繼而阻止急性腦梗死患者神經功能缺損，使患者日常生活能力得以改善，提高預后效果[15～16]。兩組不良事件發生率無明顯差異，說明替羅非班橋接雙聯抗血小板聚集治療可提高抗血小板聚集效果，改善患者梗死部位血流量，但未增加顱內出血、全身性出血等不良事件的發生風險，安全性高。綜上所述，替羅非班橋接雙聯抗血小板聚集通過阻止血小板聚集最終通路和抑制ADP 受體與血小板膜受體結合對急性腦梗死患者進行治療，可有效促進神經功能、日常生活能力恢復，提高預后效果，安全性高。