突發公共衛生事件中臨床試驗受試者權益保護探討*

程 毅，李麗華，布格拉·米吉提，張翌韋，申 潔，劉春麗，楊建華△

（1. 新疆醫科大學第一附屬醫院，新疆 烏魯木齊 830011； 2. 新疆維吾爾自治區烏魯木齊市婦幼保健院，新疆 烏魯木齊 830011）

2019 年12 月，新型冠狀病毒肺炎（COVID - 19）疫情暴發，世界衛生組織（WHO）將COVID-19 疫情列為國際關注的突發公共衛生事件，嚴重威脅人類健康及公共衛生安全［1］。我國將COVID - 19 納入乙類傳染病管理，但采取甲類傳染病的預防、控制措施［2］。目前，國家藥品監督管理局（NMPA）附條件批準了部分治療新型冠狀病毒的藥品［3］。為規范突發公共衛生事件中臨床試驗的管理，2020 年7 月14 日，NMPA 藥品審評中心（CDE）發布《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗管理指導原則（試行）》［4］。為保證項目順利實施和避免感染風險，突發公共衛生事件期間開展臨床試驗應優先保護受試者的權益。臨床試驗的完成需臨床試驗責任各方人員協作，如何在疫情防控常態化管理下保證受試者的權益，這對各方人員提出了新的挑戰。本研究中梳理了我院受試者權益保護措施，旨在為突發公共衛生事件中臨床試驗受試者的權益保護提供參考。

1 受試者權益保護體系現狀

1.1 受試者權益保護各方職責

突發公共衛生事件期間的臨床試驗實施應嚴格遵守《中華人民共和國藥品管理法》（簡稱《藥品管理法》）、《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）和國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）發布的相關技術指南。申辦者作為臨床試驗的發起方，是臨床試驗質量及安全風險的主要責任人，負責保護受試者的安全、權益；倫理委員會負責審查臨床試驗方案的科學性、倫理合規性及方案中受試者的權益保護和安全性，監督臨床試驗開展和受試者權益損害情況；研究者負責臨床試驗項目的實施，對臨床試驗的質量及受試者的權益和安全負責，受試者發生不良事件應及時救治和處理；藥物臨床試驗機構是臨床試驗項目受試者權益保護的責任主體，負責監督管理臨床試驗項目質量。

1.2 受試者權益保護法律法規要求

目前，我國暫無針對突發傳染病的倫理審查準則，主要參照《赫爾辛基宣言》《傳染病暴發倫理問題管理指南》《涉及人的健康相關研究國際倫理指南》《全球衛生突發事件相關研究的倫理問題》等法律法規或指南［5］，也要求所有臨床試驗必須遵循GCP及《藥品管理法》《醫療機構管理條例》《醫療衛生機構開展臨床研究項目管理辦法》《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》等法律法規要求，但這些法規中均無突發公共衛生事件傳染病發生情況下倫理研究的準則和相關實施細則。隨著我國相關法律法規的逐步健全，將會出臺和實施倫理審查細則。

2 受試者權益保護存在的問題與對策

2.1 倫理審查

整體概況：包括項目審查，方案修正、違背審查，嚴重不良事件（SAE）審查。突發公共衛生事件中，由于疫情防控的要求，各地針對全國疫情中、高風險地區有相應的防疫管理措施，導致有疫情地區的臨床監查員（CRA）無法現場遞交倫理相關資料，個別研究者由于支援疫情防控工作，部分紙質版遞交資料簽字不及時，導致補簽日期的情況。常態化疫情防控形勢下，召開倫理委員會會議易形成人員聚集，增加疫情感染風險，且個別倫理委員因支援疫情防控工作而缺席，影響倫理會議審查的及時性。采取遠程倫理審查會議方式進行倫理審查，但無法解決倫理制度和標準操作規程（SOP）相關文件的支持、倫理審查資料的簽字和軟件培訓等問題［6］。

項目審查：2018 年我院開通伊柯夫臨床試驗GCP管理平臺，可實現項目資料的線上審查，覆蓋主要研究者提出倫理初審申請到倫理委員會形式審查及倫理秘書安排事物審查全過程。系統中可建立倫理審查會議，委員可登錄系統進行線上項目審查。我院倫理委員會為保證疫情期間的臨床試驗項目受理，采取線上+ 線下資料審查的方式，申辦方按我院倫理立項目錄，將審查資料上傳至臨床試驗GCP 管理平臺，由倫理委員會秘書進行形式審查，并召開倫理審查會議。

方案修正、違背審查：疫情會影響臨床試驗項目的開展，影響受試者對方案的依從性，導致方案依從性的違背，主要表現為檢驗/檢查、訪視超窗，無法按方案要求服藥等，研究者應及時向倫理委員會上報方案違背情況；研究者由于疫情原因無法現場遞交相關資料，可通過系統先上傳掃描版資料，疫情結束后再補交紙質版資料。倫理委員會收到違背方案報告后，需要認真審查方案違背事件的類型、性質、影響程度，特別是對受試者權益的影響，是否侵犯受試者權益，是否影響受試者病情，是否有替代方案，超窗是否會導致受試者的病情加重等。

SAE審查：疫情常態化防控形勢下受試者使用試驗藥物后出現死亡、危及生命、永久或嚴重殘疾或功能喪失等SAE，研究者需及時上報倫理委員會，并及時救治受試者。2020 年版GCP 雖要求發生SAE 只需向申辦方報告，涉及死亡事件的報告需向倫理委員會報告，我院倫理委員會根據GCP 修訂了《嚴重不良事件報告標準操作規程》，除了方案要求無需上報的SAE 外，項目發生的SAE 均需研究者在獲知的24 h 內上報倫理委員會，研究者可通過信息系統的SAE 管理模塊填寫并上傳相關資料。倫理委員會負責評估每份SAE 報告，需重點審查與試驗藥物相關的SAE，通過在線會議重點討論相關性判斷的依據和對受試者權益的損害和賠償，如受試者被確診為COVID - 19 或疑似病例，需在報告中詳細描述。

2.2 受試者管理

2.2.1 受試者權益保護

申辦者是藥物臨床試驗的發起者，應將保護受試者的權益作為基本考慮，首先要遵循GCP和ICH-GCP，建立基于風險的管理體系，保護受試者的權益。由于各地疫情防控政策不同，申辦者需與各中心研究者溝通，評估疫情防控對臨床試驗實施的影響。如出現由于疫情防控需關閉研究中心的情況，應綜合評估關閉中心對受試者安全權益的影響，在不損害已入組受試者安全權益和病情治療的前提下，提前征求受試者意見，可將受試者轉移到其他低風險臨床試驗機構。針對無法轉出受試者的中心，申辦者需與研究者協調評估，決定暫停或終止治療，并及時上報倫理委員會，以確保受試者的安全。針對暫停或終止治療的受試者，需采取合適的替代治療方案，保證受試者即使停用試驗藥物，也能得到及時救治，確保受試者的安全［7］。

2.2.2 受試者相關補助費用的發放

在疫情防控常態化管理下，機構采取了有效的措施，以保障臨床試驗順利運行，保障受試者安全和權益。但由于部分地區疫情管控等不可抗力因素，導致部分臨床試驗無法正常運行，其中部分受試者由于無法回臨床試驗機構隨訪而導致脫落。如能保證該類受試者補償發放及時到位，可降低受試者因路途遙遠、交通不便等客觀因素導致失訪、脫落的概率。目前，我院受試者費用發放的方式主要是臨床試驗機構通過向醫院財務部門申請打款發放，受試者每次隨訪完畢，按醫院相關財務要求提交銀行卡復印件等紙質版資料，由研究者團隊收集、匯總信息，交至機構辦公室報銷。由于需要領導簽字、財務審批等流程，遇到突發公共衛生事件時部分受試者無法來院隨訪，也無法收集受試者的簽字信息，導致未及時報銷。近年來，受試者補償的第三方支付平臺逐漸興起［8］，優化了受試者補償的支付方式。我院借助智能化信息及遠程通訊技術，探索開展了第三方平臺支付，將臨床試驗中受試者補償以電子支付形式發放給受試者。雖然第三方支付平臺有一定風險，如受試者信息安全暴露、支付不符合財務要求、涉及法律風險等，但隨著臨床試驗的發展和法律法規的健全，受試者補償發放將逐步實現電子化、標準化、專業化、系統化、流程化管理。

2.2.3 受試者知情同意書簽署與變更

知情同意書是受試者確認同意且自愿參加臨床試驗的證明文件，疫情防控常態化管理的形勢下，為避免大量人群聚集，并最大程度保障受試者權益，減少路途中的風險，可探索使用電子知情、遠程知情等多種知情同意方式［9］，保護受試者的權益。目前，我院機構仍以紙質版簽署知情同意書為主，但隨著我國法律法規對電子知情的不斷完善［10］，通過電子知情同意，受試者可通過多媒體方式提前了解知情同意書內容，并能與研究者面對面討論，充分保障受試者的知情權。

對于受疫情影響需對臨床試驗方案進行變更的項目，申辦者需要及時告知研究者，研究者需留存相關方案變更文件，及時在倫理委員會和機構審批備案。針對已入組的受試者需要重新簽署知情同意書，為避免受試者因疫情防控政策無法來院知情，研究者可通過郵寄方式將更新版的知情同意書寄給受試者，通過電話或微信視頻的方式與受試者溝通，獲得口頭知情同意；待疫情結束后，再通過常規的知情同意方式確認，研究病歷中需要詳細記錄特殊的知情過程。

2.2.4 受試者的入組與隨訪

疫情期間，受試者會出現緊張和不安等情緒，我院機構要求研究者加強對受試者的心理關懷和關注，通過電話、微信等多種方式了解受試者的健康狀況；我院設立了患者心理問題咨詢電話，如有問題需要咨詢，由專業的心理醫師進行指導。針對正在篩選受試者的項目，根據醫院疫情防控要求，暫停或暫緩篩選，疫情結束后方可繼續篩選入組；針對隨訪期的受試者，可通過電話、微信等即時通訊方式與受試者聯系，了解受試者的合并用藥、不良事件、身體狀況等，完成可遠程進行的隨訪內容，予以相應的醫療和用藥指導；針對有條件來中心隨訪的受試者，在遵守我院疫情防控要求的前提下，研究者提前和機構溝通、評估，研究者和研究護士接待受試者需按我院疫情防控要求做好防護，如需接待多個受試者，建議錯開時間，避免人群聚集而引起交叉感染；針對部分交通管制地區無法來中心隨訪的受試者，建議在受試者當地醫療機構進行隨訪檢驗檢查，將檢查圖片拍照發給研究者，研究者根據結果評估受試者的病情和制訂下一步治療方案，囑其完整保留就診記錄、病歷、檢驗檢查結果等資料，下次隨訪時帶齊所有相關資料，研究者需及時在研究病歷或原始病歷中記錄訪視記錄，疫情期間受試者有任何醫院就診等醫療記錄資料，待疫情結束后根據需要歸檔；針對部分檢查當地醫療機構無法完成的項目，及時上報方案違背；針對疫情防控期間失訪和脫落的受試者，盡可能及時獲取試驗相關數據和信息，減少病例脫落。

2.3 試驗藥物發放

對于疫情期間受試者的藥物發放，研究者需與申辦方充分溝通，評估多種發放藥物的方式［11］，研究者評估受試者可繼續服用藥物后，通過開具處方，由研究護士、臨床協調員（CRC）寄送至受試者。為避免受試者往返醫院的風險，符合郵寄條件的藥物（口服、外用藥物）可通過快遞方式寄送至受試者，確保藥物接收的保存狀態和包裝情況，并填寫藥物簽收單，研究者需在研究病例中詳細記錄相關過程，需提前審核快遞公司資質，保證藥物運輸的合規性，要求快遞公司提供冷鏈運輸藥品的運輸溫度記錄、溫度計校準證書，確保郵寄過程符合冷鏈運輸條件；針對部分需輸注的注射劑，有條件來院隨訪的受試者，研究者需提前告知受試者醫院疫情防控要求，了解受試者個人健康狀況是否符合來中心隨訪的要求，并囑受試者做好個人防護措施，研究者、研究護士在做好防護的前提下，分批次給藥，避免人群聚集給藥，降低交叉感染的風險；針對無法郵寄的藥物或需現場注射的藥物，需要研究者、申辦方、機構綜合評估可行性及風險，結合當地疫情防控政策制訂合理的解決方案，通過替代治療給予受試者臨床治療，保障受試者的權益［12］。

2.4 SAE 上報與處理

研究者對于受試者發生的SAE，在獲知后的24 h內，按機構《嚴重不良事件報告標準操作規程》，應及時上報給申辦者和機構，要求研究者及時關注受試者就醫治療情況，跟蹤后續情況，直至SAE結束。研究者可與就診醫師說明患者參加臨床試驗的情況，協助就診醫師進一步診治。受試者為COVID - 19 疑似感染病例被隔離時，需要上報SAE；居家隔離者則無需作為SAE上報。

2.5 遠程監查

臨床試驗的監查是申辦方/ 合同研究組織（CRO）保證臨床試驗按試驗方案、SOP和相關法律法規實施的過程。疫情期間，部分地區對外來人員進行管制，導致CRA 無法進行現場監查工作，傳統的現場監查模式已無法滿足疫情期間臨床試驗的開展。信息技術和人工智能的發展為遠程監查的發展提供了技術支持，美國食品和藥物管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）［13］、合同研究組織行業協會（ACRO）均發布了疫情期間臨床試驗和遠程監查的指導原則。

目前，我國關于遠程智能化技術的應用還在探索階段，但國家鼓勵臨床試驗智能化的發展。《總局關于發布臨床試驗的電子數據采集技術指導原則的通告》中明確提出了我國臨床試驗電子數據采集技術的相關要求，我國新版GCP中要求允許申辦方/CRO采用不同監查方式以提高監查的效率和有效性；《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗管理指導原則（試行）》中指出，疫情期間可依托遠程智能化數字化技術，使用智能化管理平臺以受試者為中心，采用遠程監查的方式開展藥物臨床試驗。雖然遠程監查可提高效率、降低臨床試驗成本，但對受試者隱私的保護、知情同意書的簽署、電子信息采集的安全性和合規性等帶來很大挑戰。美國《健康保險流通與責任法案（HIPAA）》［14］要求，遠程監查中受試者的個人隱私等個人數據需要嚴格脫敏，臨床試驗過程中涉及受試者的相關資料需進行數據脫敏，對受試者的某些敏感信息如身份證號、手機號、銀行卡號、地址、電子信箱等通過脫敏規則進行數據變形，實現受試者隱私數據的可靠保護。目前，我院臨床試驗信息化系統暫未開放遠程監查功能，隨著信息化系統的不斷完善，后期升級系統會增加遠程監查的端口，便于臨床試驗項目的遠程監查。隨著我國相關法律法規的健全、人工智能信息化的不斷發展，以及臨床試驗源數據的電子化建設，遠程監查在未來疫情防控常態化管理下臨床試驗監管中可發揮重要作用。

3 結語

疫情防控常態化管理對臨床試驗的開展帶來了新挑戰，促使臨床試驗各方需要作出應對；隨著人工智能化、區塊鏈技術、臨床試驗智能化的發展，臨床試驗的開展逐步依托遠程智能化技術，對受試者權益保護提出了新的挑戰，也對臨床試驗機構對于突發公共事件的應急處理能力進行了考驗。建議通過借鑒其他國家應急管理的先進經驗，完善我國突發公共衛生事件下中臨床試驗運行和管理的制度與SOP，提高對突發公共衛生事件的應對能力［15-16］。借助信息化手段如臨床試驗信息化系統等平臺［12］可順利實施遠程項目受理、訪視、監查、倫理審查，但仍無法解決受試者隱私泄露、合規性等問題。建議健全我國相關法律法規，不斷完善臨床試驗信息化系統，優化數據安全技術，促進臨床試驗的智能化、數字化、遠程化，充分保護受試者的權益。