沙庫巴曲纈沙坦臨床應用合理性評價與管理策略

鄭燕茹 葉志彬 李春寶*

（1 永春縣醫院藥劑科，福建 泉州 362600；2 晉江市醫院（上海市第六人民醫院福建醫院）藥學部，福建 泉州 362200）

沙庫巴曲纈沙坦是血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑與腦啡肽酶抑制劑的復方制劑，能同時作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）與利鈉肽系統，對心血管起到雙重保護作用[1]。2017年，沙庫巴曲纈沙坦獲準用于射血分數降低的慢性心力衰竭治療中，2021年其適應證擴展至原發性高血壓。因具有良好的臨床獲益，沙庫巴曲纈沙坦已被列為心力衰竭與高血壓診療指南推薦的一線用藥[2-3]。國內對沙庫巴曲纈沙坦的研究主要集中在藥效學評價方面，關于臨床合理應用評價以及用藥管理策略的研究有限。然而，在臨床實踐中發現存在一定的不合理用藥情況，嚴重影響其安全性與療效發揮，亟需進一步規范和完善。為進一步了解沙庫巴曲纈沙坦獲批高血壓適應證以來在我國的應用現狀，本研究回顧性分析某院沙庫巴曲纈沙坦的用藥情況，評價其治療效益與存在問題，探討用藥管理策略，為促進臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 某院2021年1月至2022年12月使用沙庫巴曲纈沙坦的門診與住院患者電子病歷。收集沙庫巴曲纈沙坦鈉片（諾欣妥）的使用量、使用人次、患者信息、開方科室、主要診斷、用藥情況。

1.2 方法 根據沙庫巴曲纈沙坦鈉片說明書、《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》、《沙庫巴曲纈沙坦鈉在基層心血管疾病臨床應用的專家共識》、《沙庫巴曲纈沙坦在高血壓患者臨床應用的中國專家建議》、《血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑在心力衰竭患者中應用的中國專家共識》等[1-4]指南共識，判斷適應證、用法用量、禁忌證用藥等是否符合規范。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。計量資料采用（）表示，組間比較行t檢驗；計數資料采用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗；P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 沙庫巴曲纈沙坦的臨床使用情況 與2021年相比，2022年度沙庫巴曲纈沙坦的使用量同比增長471.07%，使用人次增長296.49%。沙庫巴曲纈沙坦的使用人次及使用量基本呈逐步增長趨勢。2022年上半年，使用量和使用人次較2021年明顯增加，第一季度增長最快，使用量比上季度增長159.70%，使用人次增長135.12%。

2.2 病例基本情況 2021年使用人數為279例，而到2022年使用人數為1 058例，增長279.21%。2021—2022年，主要臨床診斷由心力衰竭變為高血壓。此外，低于75歲的用藥人數顯著增加。2021年患者平均年齡（69.24±13.80）歲，2022年為（65.42±14.01）歲，以老年人居多。開單科室腎內科（43.48%）排在首位。上述變化主要與2021年沙庫巴曲纈沙坦擴展高血壓適應證有關。前3位主要診斷仍是高血壓、心力衰竭和冠心病。見表1。

表1 2021—2022年病例基本情況[n（%）]

2.3 臨床應用合理性情況 2021—2022年共1 172例患者應用沙庫巴曲纈沙坦，其中不合理病例460例，不合理率39.25%。不合理情況主要體現在適應證、用法用量、超說明書用藥和禁忌證4個方面，占不合理病例的比例分別為5.0%、50.87%、40.43%和3.70%。見表2。

表2 沙庫巴曲纈沙坦合理性評價結果

3 討論

3.1 藥物可及性與經濟效益 2022年該院沙庫巴曲纈沙坦的使用量比2021年增加近5倍，主要與醫保政策有關。2021年12月，沙庫巴曲纈沙坦原發性高血壓適應證被列入《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2021）》，價格下降68.04%，具有更高的經濟性，在一定程度上提高了該藥的可及性。與2021年相比，2022年應用沙庫巴曲纈沙坦的患者數量增加近3倍，用于高血壓的治療的病例顯著增加。目前，心血管疾病已經成為我國城鄉居民死亡的首位原因，給社會帶來巨大的經濟負擔[5]。國內關于沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭射血分數降低（HFrEF）患者的藥物經濟學評價顯示，以沙庫巴曲纈沙坦最新國家醫保談判價格和1倍人均GDP為支付意愿的標準，沙庫巴曲纈沙坦可以替代依那普利治療HFrEF患者，具有顯著的經濟效益，大大減輕了醫療保障系統的負擔，有助于改善更多患者的預后[6]。沙庫巴曲纈沙坦治療高血壓的成本效用分析結果顯示，與纈沙坦相比，盡管成本更高，但沙庫巴曲纈沙坦的降壓效果更佳，生存時間更長[7]。當前我國人均GDP 3倍的支付意愿標準下，沙庫巴曲纈沙坦治療高血壓具有成本效益。因此，對于已確診的HFrEF，應盡早開始沙庫巴曲纈沙坦治療。從藥物經濟學角度考慮，對確診的輕度高血壓患者，使用經典降壓藥可能更為合適，或考慮原有治療方案已能滿足患者的需求，不需要換用沙庫巴曲纈沙坦[8]。目前，國內外已有較多沙庫巴曲纈沙坦在HFrEF治療中的經濟學評價，但在高血壓治療方面的效果較為有限。

3.2 用藥合理性評價

3.2.1 適應證不適宜分析 國內批準的沙庫巴曲纈沙坦適應證僅限于射血分數降低的慢性心力衰竭和原發性高血壓。本研究中適應證不適宜有20例，主要是由于臨床診斷書寫不全，導致診斷為腦卒中2例，糖尿病1例和慢性腎臟病27例。無適應證用藥3例，均為心律失常。盡管沙庫巴曲纈沙坦可以通過抑制心肌電重塑和結構重塑治療心律失常，但現有的研究結果并不一致，仍需大型前瞻性臨床研究進一步探討[9-10]。本研究共有25例超說明書用藥，包括心力衰竭射血分數保留3例，心力衰竭射血分數中間范圍7例和冠心病15例。我國專家共識推薦未使用血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑、有沙庫巴曲纈沙坦應用適應證而無禁忌證的心力衰竭射血分數中間范圍和心力衰竭射血分數保留患者，可優先使用沙庫巴曲纈沙坦[2]。2019年發布的EVALUATE-HF研究和PROVE-HF研究結果顯示，沙庫巴曲纈沙坦可以顯著改善心室重構[11-12]。然而，在將沙庫巴曲纈沙坦的新獲益應用在我國人群之前，仍需大量循證醫學證據的支持，以保證用藥安全。

3.2.2 用法用量不適宜分析 給藥頻次不合理159例，其中心力衰竭76例，高血壓83例。沙庫巴曲纈沙坦進入人體后會分解為LBQ657（沙庫巴曲的活性代謝產物）和纈沙坦，LBQ657的半衰期為11.48 h，纈沙坦的半衰期為9.90 h。3 d后，血藥濃度可以達到穩態。心力衰竭患者病情高危，需持續增強利鈉肽系統和抑制RAAS系統，以最大限度降低心血管事件發生風險。依從性是血壓控制的必要條件。100 mg每日1次、200 mg每日1次和400 mg每日1次的沙庫巴曲纈沙坦的收縮壓谷峰比分別為0.67、0.79和0.97，舒張壓谷峰比分別為0.56、0.65和0.74，均在0.5以上，符合美國食品與藥物管理局降壓藥物臨床評價原則。沙庫巴曲纈沙坦可更有效地控制24 h動態血壓，特別是夜間血壓[13]。在不同適應證上需采用不同的用法用量。

本研究中沙庫巴曲纈沙坦起始劑量基本在推薦的范圍內。起始劑量不適宜主要體現在心力衰竭患者起始劑量過高，其中24例患者以200 mg起始，51例中重度腎功能不全患者100 mg起始。根據沙庫巴曲纈沙坦說明書和專家共識，治療心力衰竭的起始劑量根據是否服用血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑、血壓水平和肝腎功能推薦25～100 mg，中重度腎功能不全推薦50 mg[4]。沙庫巴曲纈沙坦用于心力衰竭應從較低劑量起始，根據腎小球濾過率選擇合適的起始劑量，可降低低血壓和腎功能損害等不良反應風險。本研究中，臨床存在起始處方劑量過高的情況，需要重視這類人群的早期用藥監護。在使用沙庫巴曲纈沙坦的過程中，需監測血壓、電解質和腎功能，如果患者能耐受，則每2～4周增加1倍，直至200 mg每日2次的目標維持劑量。本研究中目標劑量達標率只有7.06%。分析原因主要是：患者不能耐受；患者依從性差，未隨訪檢查，未專科開藥；醫師用藥謹慎，癥狀改善后停止滴定。有研究顯示，低劑量沙庫巴曲纈沙坦能使心血管受益，但更高劑量可能減少心力衰竭入院，故需強調劑量上調的重要性[14]。因此，臨床應根據患者的病理生理特征，逐步滴定至靶劑量或最大耐受劑量，達到最大獲益。

3.2.3 超說明書用藥分析 沙庫巴曲纈沙坦主要在腎內科使用。合理性評價結果顯示，超說明書用藥和禁忌證用藥主要見于腎內科。沙庫巴曲纈沙坦說明書提示，在終末期腎病合并射血分數降低的慢性心力衰竭或合并原發性高血壓患者中無使用經驗，因此不建議此類患者使用。本研究中，61例終末期腎病患者超說明書用藥使用沙庫巴曲纈沙坦。《中國透析患者慢性心力衰竭管理指南》推薦，沙庫巴曲纈沙坦用于透析合并HFrEF患者的起始或優化治療[15]。專家共識推薦，沙庫巴曲纈沙坦可用于伴有高血壓的透析患者治療[16]。難治性高血壓在透析患者中普遍存在，有些患者常需要服用≥4種降壓藥或超劑量用藥，但往往控制不佳。Wang等[17]研究結果顯示，沙庫巴曲纈沙坦能夠安全有效地控制血液透析患者的難治性高血壓，并改善其心臟做功和生活質量。有學者對慢性腎衰竭5期患者的長達3年的病例報告研究揭示，沙庫巴曲纈沙坦長期應用對終末期腎病的獲益[18]。沙庫巴曲纈沙坦可帶來降壓、降低蛋白尿、保護腎功能、改善腎臟病遠期預后的多重獲益。在慢性腎衰竭合并心力衰竭方面有充足的心腎保護證據，但作為新型的降壓藥物，在該領域仍需要大規模臨床試驗數據支持。對終末期腎病使用沙庫巴曲纈沙坦時，仍需謹慎。血鉀＞6 mmol/L是沙庫巴曲纈沙坦的絕對禁忌證[2]。本研究發現，腎內科使用沙庫巴曲纈沙坦的病例中有17例血鉀＞6 mmol/L，屬于用藥禁忌證。ESC-HFA-EORP心力衰竭長期注冊研究顯示，高鉀血癥相關的腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑（RASSi）使用不足導致的心力衰竭不良預后風險超過其致心律失常作用的風險[19]。《中國心力衰竭患者高鉀血癥管理專家共識》推薦，除非血鉀＞6.5 mmol/L或有高鉀血癥相關危急情況，否則不建議貿然停用RASSi，建議在降鉀藥物維持血鉀穩定下足量合理使用RASSi[20]。高鉀血癥會升高患者的死亡風險，也同樣會增加惡性心律失常的發生風險。臨床應更加密切關注這類患者，做好隨訪監測和動態評估工作，定期檢測血鉀水平，優化RASSi應用，及時調整治療方案。

3.3 用藥管理策略探討 藥學部門作為醫院藥物治療的專業部門，通過分析臨床用藥合理性發現存在一定的改進空間。為推動沙庫巴曲纈沙坦等新藥的規范化應用，藥學部門可結合自身的專業優勢采取一些管理措施。如制定詳細的處方評審規則，對超適應證和起始劑量高的處方進行二級核查。藥師核查處方的合理性，評估患者用藥的安全性和有效性，必要時提供現場指導。定期開展處方點評，發現問題時給予反饋并督促整改。發揮臨床藥師的作用，加大力度支持臨床藥師開展駐科模式，臨床藥師在駐點科室定期開展用藥培訓，更新醫師對該藥物適應證、用法用量、不良反應的認知，指導醫師規范開具醫囑，最大限度發揮該藥物的治療價值和經濟效益。臨床藥師駐點開展用藥教育、用藥咨詢、病例討論等工作內容，實時幫助醫師解決用藥難題，提高醫療質量。藥學部門定期開展用藥監測，監測適應證、用法用量、不良反應監測與數據庫建設，及時發現問題并提出解決方案，院周會定期通報監測結果，推動藥物應用優化。此外，應聯合醫務部門落實獎懲制度，對規范用藥并取得良好治療效果的科室給予獎勵，對違規用藥的科室進行警告和治療方案復議。通過獎勵措施引導臨床合理應用新藥，通過懲罰措施約束非規范用藥行為，共同推動藥物合理應用。通過上述專項管理、教育培訓、激勵考核、全程監測與反饋等措施，可促進藥物的規范應用與持續優化，不斷提高藥物治療效益與安全性，為患者創造最大價值。

本研究采取縱向回顧性研究，無法避免地會存在一定回避性偏倚。隨著該藥物使用量的增加，今后對其使用的系統性評價及管理將更為必要。臨床應加強基于大數據的用藥超規范分析，動態監測用藥規范性，及時提出警示與建議。期待開展長期隨訪研究，評估不同適應證和不同劑量該藥物的遠期效果與安全性。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦作為一種新型藥物，雖有較好的療效，但安全合理應用至關重要。該藥物的適應證、用法用量在實際應用中需進一步規范。超適應證、無適應證用藥以及起始劑量過高等需引起重視。腎內科應用該藥物時需密切監測血鉀等指標，優化用藥方案。提高醫務人員認知，加強監測與管理，在政策上進行規范與引導，是實現規范應用的關鍵。臨床藥師應及時掌握新藥的相關信息，加強對患者的藥學監護，落實合理用藥的宣教及點評，積極干預不合理用藥情況，最大限度發揮該藥物的治療價值，提高臨床治療效果。