芳香化酶抑制劑治療晚期乳腺癌患者對其骨關(guān)節(jié)疼痛及生活質(zhì)量的影響

曹 熹

（福建省級機(jī)關(guān)醫(yī)院普通外科，福建 福州 350003）

乳腺癌是女性惡性腫瘤發(fā)病最多的一種，嚴(yán)重威脅其生命健康，在女性新發(fā)惡性腫瘤患者中占據(jù)30%，位于首位[1]。晚期乳腺癌患者病死率高，臨床治療主要采取靶向治療、放化療來延長患者的生存期，并改善患者的生存質(zhì)量。隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，輔助內(nèi)分泌治療發(fā)揮著重要作用，治療成本低，在臨床逐漸得到推廣。輔助內(nèi)分泌治療主要面向激素受體陽性（HR）患者進(jìn)行，在所有患者中約占75%[2]。其中芳香化酶抑制劑（AI）是常見藥物，通過對芳香化酶合成起到抑制作用，阻斷雄激素轉(zhuǎn)化抑制雌激素水平，從而控制病情進(jìn)展，延長患者的生存期。AI藥物可進(jìn)一步分為非甾體、甾體兩類，甾體類代表藥物為依西美坦，非甾體類代表藥物為來曲唑[3]。為了進(jìn)一步對比上述兩種藥物的應(yīng)用效果，本研究于本院2019年5月至2022年5月收治的患者中隨機(jī)選取60例患者展開研究，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 于我院接受不同藥物治療的晚期乳腺癌患者中隨機(jī)抽取30例，作為對照組（30例，依西美坦）和觀察組（30例，來曲唑）。年齡（58.76±4.15）歲，腫瘤直徑（4.43±0.80）cm，絕經(jīng)年限（7.54±1.10）年。觀察組年齡（58.90±4.26）歲，平均腫瘤直徑（4.39±0.75）cm，絕經(jīng)年限（7.48±1.16）年。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為晚期乳腺癌[4]。②距離上次放化療及其他治療超過1個(gè)月。③對本研究知情。④Karnofsky評分≥60分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①接受內(nèi)分泌治療無效。②出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，生存期不足3月。③存在內(nèi)科并發(fā)癥或其他部位惡性腫瘤。④放棄治療或在研究期間死亡。

1.3 方法 對照組給予依西美坦（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020002）每次25 mg，每日1次，早餐后口服。觀察組給予來曲唑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H19991001）每次2.5 mg，每日1次，午餐后口服。兩組均持續(xù)治療2個(gè)月，并注意進(jìn)行血尿常規(guī)以及肝腎功能等檢查。

1.4 觀察指標(biāo) ①根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）、緩解率（ORR）。ORR=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②統(tǒng)計(jì)用藥后的不良反應(yīng)，包括肝腎損傷、胃腸道反應(yīng)、血脂升高、骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)疼痛。③于治療后1周、4周、8周分別抽取患者靜脈血5 mL，測定雌二醇水平并對比。④使用視覺模擬量表（Visual Analogue Scale，VAS）調(diào)查，0～10分，分?jǐn)?shù)高對應(yīng)疼痛更為嚴(yán)重。⑤使用簡明健康狀況量表（36-item Short-form Health Survey，SF-36）調(diào)查，0～100分，分?jǐn)?shù)高對應(yīng)生活質(zhì)量更高。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件處理本文數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（）表示，組間比較行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對比 觀察組ORR（50.00%）和對照組（46.67%）對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效對比[n（%）]

2.2 兩組不良反應(yīng)對比 觀察組肝腎損傷、胃腸道反應(yīng)顯著少于對照組（P＜0.05）；觀察組血脂升高、骨質(zhì)疏松顯著多于對照組（P＜0.05）。兩組關(guān)節(jié)疼痛差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)對比[n（%）]

2.3 兩組雌二醇水平對比 觀察組治療8周雌二醇水平顯著高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組雌二醇水平對比（×104 pg/L，）

表3 兩組雌二醇水平對比（×104 pg/L，）

2.4 兩組疼痛程度和生活質(zhì)量對比 治療后，觀察組VAS評分顯著低于對照組（P＜0.05）；觀察組患者SF-36評分顯著高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組疼痛程度和生活質(zhì)量對比（分，）

表4 兩組疼痛程度和生活質(zhì)量對比（分，）

3 討論

2020年乳腺癌發(fā)病率超過肺癌成為發(fā)病率最高的惡性腫瘤。由于早期乳腺癌的檢出率低，5%～10%患者初次確診時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，20%～30%患者經(jīng)過治療后存在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，5年生存率僅為25%[5]。近年來我國女性生活壓力、生活習(xí)慣等因素的改變，造成乳腺癌新發(fā)患者和死亡患者顯著增加，給患者的生活造成極大的負(fù)擔(dān)。尤其是晚期乳腺癌患者，治療困難，主要通過放化療、靶向治療延長患者生存期。近年來，隨著對乳腺癌研究的不斷深入，根據(jù)患者生物學(xué)分型采取輔助內(nèi)分泌治療控制病情進(jìn)展受到了臨床的廣泛重視，主要針對激素受體陽性患者應(yīng)用AI藥物治療，通過AI藥物對雌激素起到抑制作用，以控制病灶生長。芳香化酶屬于酶系細(xì)胞色素，廣泛存在于卵巢、腫瘤組織以及肝臟等中，通過作用于睪酮以及雄烯二酮A環(huán)芳香化，促進(jìn)雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化[6]。但由于患者在絕經(jīng)后，雌激素水平降低，雌激素主要來源于雄激素轉(zhuǎn)化。當(dāng)患者雌激素水平降低，將促進(jìn)芳香化酶活性從而提高雌激素合成水平。AI藥物通過對芳香化酶起到抑制作用控制雌激素合成，從而調(diào)控雌激素水平，進(jìn)一步控制雌激素對病灶的刺激作用，達(dá)到控制病情的治療目標(biāo)。因此，對于激素受體陽性乳腺癌患者經(jīng)常使用AI藥物輔助治療，控制病情進(jìn)展。

在AI藥物中來曲唑和依西美坦作為兩種常見藥物使用，其中依西美坦通過和睪酮以及雄烯二酮起到競爭性作用，能夠結(jié)合芳香化酶，造成芳香化酶永久性失活，達(dá)到調(diào)控雌性激素水平的作用[7]。來曲唑通過和內(nèi)源性配體起到競爭性選擇活性位點(diǎn)，結(jié)合芳香化酶中鐵原子，形成配價(jià)鍵，抑制雄激素的轉(zhuǎn)化。上述兩種藥物作用機(jī)制不同，應(yīng)用效果亦不同。本研究結(jié)果顯示，觀察組ORR（50.00%）和對照組（46.67%）對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明兩種藥物的應(yīng)用均能在一定程度上控制病情進(jìn)展，有利于延長患者的生存期。經(jīng)過對兩組雌激素水平的觀察，兩組治療4周后雌二醇水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療8周雌二醇水平顯著高于對照組（P＜0.05），可見依西美坦在抑制雌激素方面具有一定優(yōu)勢，主要是由于依西美坦的抑制效果具有高度特異度，可有效降低雌激素水平。

由于兩種藥物作用機(jī)制的不同，兩種藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)也有一定差異。雌激素具有保護(hù)心血管功能的作用，主要通過參與脂肪代謝對血脂指標(biāo)產(chǎn)生影響，同時(shí)具有降低LDL-C，提高HDL-C水平的影響，并抑制粥樣動(dòng)脈硬化形成，促進(jìn)動(dòng)脈擴(kuò)張[8]。因此，患者用藥后雌激素水平的降低也會對血脂水平產(chǎn)生影響。血脂異常是指TG和TC水平的升高，同時(shí)HDL-C水平出現(xiàn)異常改變[9]。由于兩種藥物有著不同的分子結(jié)構(gòu)，對血脂的影響有一定差異。來曲唑等非甾體藥物對血脂產(chǎn)生顯著影響，會造成TC和LDL-C水平升高，相反，依西美坦等甾體類藥物對于心血管有一定保護(hù)作用，能夠降低TC水平[10]。本研究證實(shí)，觀察組血脂升高例數(shù)顯著多于對照組（P＜0.05）。在臨床應(yīng)用AI藥物治療時(shí)，需重視觀察患者的血脂指標(biāo)，對于血脂異常的患者應(yīng)規(guī)避來曲唑等非甾體類藥物[11]。在AI治療過程中，還應(yīng)高度重視血脂指標(biāo)的檢查，督促患者控制飲食，保持健康的生活習(xí)慣。

AI藥物在抑制雌激素水平的同時(shí)，也給患者內(nèi)分泌系統(tǒng)帶來一定的影響，尤其是雌激素具有抑制脂蛋白分解作用，受到雌激素影響脂肪細(xì)胞堆積，易誘發(fā)脂肪肝[12]。依西美坦的主要不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)，如腹瀉、嘔吐等反應(yīng)。有研究持續(xù)12個(gè)月觀察患者肝功能指標(biāo)變化，提出使用依西美坦治療后患者肝功能指標(biāo)出現(xiàn)顯著升高，主要與依西美坦和肝臟纖維化存在一定的關(guān)聯(lián)性[13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組肝腎損傷、胃腸道反應(yīng)例數(shù)顯著少于對照組（P＜0.05）?？梢娤啾扔趤砬?，依西美坦更容易引起胃腸道反應(yīng)、肝腎損傷等不良反應(yīng)。因此對于胃腸道基礎(chǔ)病、肝腎功能障礙的患者應(yīng)謹(jǐn)慎選擇依西美坦治療，建議在治療過程中定期檢查肝腎功能指標(biāo)，并觀察患者不良反應(yīng)，及時(shí)更換藥物。

AI藥物治療過程中可能引起肌肉骨骼綜合征，表現(xiàn)出骨關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)僵硬等癥狀，發(fā)病率高達(dá)30%，懷疑為雌激素水平降低引起骨質(zhì)疏松造成關(guān)節(jié)疼痛[14]。由于芳香化酶具有骨保護(hù)作用，通過參與破骨細(xì)胞調(diào)節(jié)，當(dāng)芳香化酶受到AI藥物的抑制，破骨細(xì)胞活性也受到抑制作用[15]。同時(shí)患者體內(nèi)雌激素水平降低，骨代謝受到影響，繼而增加骨質(zhì)疏松發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，觀察組骨質(zhì)疏松例數(shù)顯著多于對照組（P＜0.05），說明來曲唑治療后更容易引起骨質(zhì)疏松。建議在進(jìn)行臨床治療時(shí)應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用雙磷酸鹽、鈣劑等輔助治療，并密切關(guān)注骨密度檢查，積極改善患者骨質(zhì)疏松情況。

本研究結(jié)果還顯示，觀察組VAS評分顯著低于對照組（P＜0.05）；觀察組患者SF-36評分顯著高于對照組（P＜0.05）。來曲唑和依西美坦均能控制病情進(jìn)展，在一定程度上改善患者的生活質(zhì)量。但由于來曲唑治療引起骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)更高，關(guān)節(jié)疼痛感更強(qiáng)，造成疼痛感增加，在一定程度上影響了患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，來曲唑和依西美坦是治療晚期乳腺癌的常見藥物，兩種藥物的療效相當(dāng)。來曲唑不容易引起肝腎損傷、胃腸道反應(yīng)，但骨質(zhì)疏松、血脂升高以及疼痛感更為嚴(yán)重，臨床應(yīng)根據(jù)患者肝腎功能、骨質(zhì)疏松以及血脂水平選擇合適的藥物治療。