重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療中樞神經(jīng)源性吞咽障礙療效及安全性的meta分析

肖王靜,李欣夢(mèng),盧松玲,孫雪華

(1.濱州醫(yī)學(xué)院,山東 煙臺(tái) 264000;2.濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院 康復(fù)疼痛科,山東 煙臺(tái) 264000)

中樞神經(jīng)源性吞咽障礙(Central neurogenic dysphagia,CND)是一種主要指由中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病引發(fā)的吞咽障礙,不僅會(huì)影響患者經(jīng)口進(jìn)食,也可導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良等不良影響[1]。部分患者還可能因吞咽問(wèn)題導(dǎo)致誤吸,增加肺炎發(fā)生率,甚至危及生命。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation,rTMS)[2]作為一種新型無(wú)創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù),目前主要用于抑郁、焦慮、睡眠障礙等治療,另有研究者發(fā)現(xiàn)其對(duì)中樞神經(jīng)源性吞咽障礙的康復(fù)有積極作用[3],因干預(yù)模式的不同,臨床療效有一定分歧,安全性也尚未可知。因此本篇meta旨在分析 rTMS治療中樞神經(jīng)源性吞咽障礙的療效及安全性,以期提供更科學(xué)的依據(jù)來(lái)源。

1 資料與方法

1.1研究注冊(cè) 該研究在PROSPERO(CRD42022304209)上登記,并按照PRISMA報(bào)告和meta分析聲明進(jìn)行文獻(xiàn)收集及撰寫(xiě)。

1.2文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索結(jié)合人工方式檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)(中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)CBM)和英文數(shù)據(jù)庫(kù)(Cochrane Library、PubMed、Web of Science、EBSCO、Embase),中國(guó)臨床試驗(yàn)中心注冊(cè)庫(kù)(chictr.org)、美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)(ClinicalTrials.gov)、物理治療證據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)(PEDro)等處搜索相應(yīng)灰色文獻(xiàn)。主要采取主題詞MeSH+自由詞模式,使用布爾邏輯運(yùn)算進(jìn)行文獻(xiàn)檢索,文獻(xiàn)語(yǔ)言為中英文,時(shí)間從建庫(kù)至2022年1月15日。根據(jù)各數(shù)據(jù)庫(kù)的搜索特點(diǎn)調(diào)整相應(yīng)的檢索方式。中文檢索包括：吞咽障礙、吞咽困難、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、反復(fù)經(jīng)顱磁刺激,英文檢索包括dysphagia、swallowing disorders、deglutition disorders、repetitive transcranial magnetic stimulation、rTMS。以PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)為例：(dysphagia OR “swallowing disorders”O(jiān)R “deglutition disorders”[Title/Abstract])AND(“repetitive transcranial magnetic stimulation”O(jiān)R rTMS [Title/Abstract])。

1.3納入和排除標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類(lèi)型：公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),出版類(lèi)型不限(雜志期刊、會(huì)議文獻(xiàn)、學(xué)位論文等灰色文獻(xiàn)),語(yǔ)種為中文或者英文,內(nèi)容為吞咽障礙相關(guān)。(2)研究對(duì)象：①由影像學(xué)或其他檢查確診為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(腦卒中、帕金森、腦外傷、第四腦室腫瘤、舞蹈病、腦癱等)的患者;②經(jīng)臨床或儀器評(píng)估確診為吞咽功能障礙;③患者生命體征穩(wěn)定,無(wú)重大心、腦、肺等進(jìn)展性疾病,意識(shí)清楚,配合檢查、評(píng)估及治療;④自愿簽署康復(fù)治療知情同意書(shū)。(3)干預(yù)措施：對(duì)照組采用空白對(duì)照/假性刺激/常規(guī)吞咽治療。治療組采取rTMS治療,刺激頻率、靶點(diǎn)、強(qiáng)度、數(shù)目和時(shí)間不限,余同對(duì)照組。(4)結(jié)局指標(biāo)：至少包含以下結(jié)局指標(biāo)中的一種：主要結(jié)局：①滲透-誤吸分級(jí)量表(Penetration-Aspiration Scale,PAS);②標(biāo)準(zhǔn)吞咽功能評(píng)定量表(Standardized Swallowing Assessment,SSA)。次要結(jié)局：③Barthel指數(shù)(Barthel index,BI) ;④吞咽肌群肌電數(shù)值;⑤發(fā)生癲癇、抽搐、頭痛不適等任何形式的不良事件。(5)排除標(biāo)準(zhǔn)：①非中英文語(yǔ)種文獻(xiàn);②非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);③治療組干預(yù)措施為經(jīng)顱直流電刺激或其他非rTMS治療;④重復(fù)發(fā)表;⑤文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不全;⑥健康志愿者、動(dòng)物試驗(yàn)、病例報(bào)道或meta分析等;⑦非神經(jīng)源性導(dǎo)致的吞咽障礙;⑧rTMS禁忌證人群。

1.4文獻(xiàn)篩查與數(shù)據(jù)提取 使用NoteExpress軟件對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行歸納分類(lèi),剔除重復(fù)文獻(xiàn)。兩名研究人員按照預(yù)先設(shè)計(jì)的方案,根據(jù)題目、摘要進(jìn)行文獻(xiàn)初篩,閱讀全文進(jìn)一步篩選排除文獻(xiàn)。如果兩名研究者對(duì)納入的文獻(xiàn)有不同意見(jiàn),則與第三名研究人員進(jìn)行探討,最終得出共同結(jié)果。提取的信息包括：一般信息(作者、年份、國(guó)家);疾病相關(guān)(病種、發(fā)病持續(xù)時(shí)間)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息(人數(shù)、年齡、性別和性別比);研究方法(假刺激/空白對(duì)照);重復(fù)經(jīng)顱磁干預(yù)措施(部位、頻率、強(qiáng)度和時(shí)間);結(jié)局(失訪/脫落/退出、評(píng)估時(shí)間、評(píng)估指標(biāo))。如果沒(méi)有提供數(shù)據(jù),試圖聯(lián)系相應(yīng)的作者。如果數(shù)據(jù)以圖表形式呈現(xiàn),且無(wú)法從作者處獲得原始數(shù)據(jù),則可使用繪圖數(shù)字化程序(WebPlotDigitizer 4.5)來(lái)提取圖中的數(shù)據(jù)。

1.5質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià),內(nèi)容包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生;②分配隱藏;③對(duì)受試者及干預(yù)提供者實(shí)施盲法;④對(duì)評(píng)估者施盲;⑤數(shù)據(jù)的完整性;⑥選擇性報(bào)告;⑦其他潛在結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)。采用物理治療證據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)評(píng)價(jià)表(Physiotherapy Evidence Database,PEDro)對(duì)納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià),≤3分為低質(zhì)量,≥8分為高質(zhì)量,兩者之間為中等質(zhì)量。評(píng)價(jià)結(jié)果有分歧則請(qǐng)與第三名研究者商議。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Review Manager5.3軟件和R語(yǔ)言4.2軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)及分析。①計(jì)數(shù)資料采用比值比(odds ratio,OR)或相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR),計(jì)量資料使用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standard mean difference,SMD),皆以95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)表示。②各效應(yīng)量合并前,先用χ2檢驗(yàn)確定各研究間是否存在異質(zhì)性。③采用I2檢驗(yàn)評(píng)估結(jié)果的異質(zhì)性,若I2<50%且P≥0.1,表明異質(zhì)性較低,采用固定效應(yīng)模型,否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若異質(zhì)性較高,采取亞組分析方式探尋異質(zhì)性來(lái)源,敏感性分析評(píng)估結(jié)果穩(wěn)定性,漏斗圖檢測(cè)發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)篩選過(guò)程 初步檢索相關(guān)文獻(xiàn)957篇,其中數(shù)據(jù)庫(kù)897篇,其他灰色途徑60篇,刪除重復(fù)文獻(xiàn)余453篇,閱讀標(biāo)題及摘要篩選文獻(xiàn),剩余65篇,通讀全文內(nèi)容最終納入17篇,其中英文11篇[4-14],中文6篇[15-20],篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2納入研究基本特征 見(jiàn)表1。

2.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 使用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),結(jié)果如圖2～3所示。PEDro量表評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1吞咽功能障礙嚴(yán)重程度 共提取4種評(píng)估吞咽功能障礙嚴(yán)重程度的量表,分別為吞咽障礙程度分級(jí)(Degree of Dysphagia,DD)、纖維內(nèi)窺鏡吞咽困難嚴(yán)重程度量表(Fiberoptic Endoscopic Dysphagia Severity Scale,FEDSS)、功能性吞咽困難量表(Functional Dysphagia Scale,FDS)和電視透視吞咽障礙量表評(píng)分(Videofluoroscopic Dysphagia Scale,VDS)。以上量表評(píng)分得分越高,吞咽障礙越嚴(yán)重。結(jié)果共納進(jìn)8項(xiàng)研究,亞組分析示組內(nèi)分析異質(zhì)性較小(分別為P=0.38,I2=0%;P=0.72,I2=0%;P=0.24,I2=30%;P=0.20,I2=39%),采用固定效應(yīng)模型,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。亞組合并后,差異仍具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-0.83,95%CI：-1.03～-0.63,Z=8.14,P<0.01)。結(jié)果顯示rTMS治療后患者吞咽功能障礙嚴(yán)重程度量表評(píng)分均低于對(duì)照組。見(jiàn)圖4。

2.4.2吞咽能力或效率

2.4.2.1標(biāo)準(zhǔn)吞咽功能評(píng)定量表(Standardized Swallowing Assessment,SSA)評(píng)分 共納入12項(xiàng)研究,分為高頻患側(cè)、高頻健側(cè)、高頻雙側(cè)及低頻健側(cè)4個(gè)亞組,采用隨機(jī)效應(yīng)模型,結(jié)果顯示組內(nèi)差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。亞組合并后,差異仍具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-3.14,95%CI：-3.70～-2.57,Z=10.84,P<0.01)。結(jié)果顯示rTMS治療后患者SSA評(píng)分均低于對(duì)照組。見(jiàn)圖5。

2.4.2.2洼田飲水試驗(yàn)(Water Swallow Test,WST)評(píng)分 納入5項(xiàng)研究,WST評(píng)分越高,吞咽能力越好。采用隨機(jī)效應(yīng)模型,結(jié)果顯示治療組和對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.95,95%CI：0.82～1.07,Z=15.05,P<0.01),表明WST評(píng)分方面,rTMS治療組高于對(duì)照組。見(jiàn)圖6。

圖1 納入文獻(xiàn)的流程圖Fig.1 Flowchart of the incorporated literature

表1 納入研究的基本信息Tab.1 Basic information of included studies

圖2 納入研究風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖Fig.2 Risk of bias graph for included studies

圖3 納入研究風(fēng)險(xiǎn)偏倚總結(jié)Fig.3 Risk of bias summary for included studies

2.4.2.3咽傳遞時(shí)間(Pharyngeal Transit Time,PTT) 3項(xiàng)研究描述了食物通過(guò)咽部的時(shí)間,即PTT,時(shí)間越快,吞咽效率就越高。Meta分析結(jié)果表明研究間具有同質(zhì)性(P=0.39,I2=0%),采取固定效應(yīng)模型,結(jié)果分析治療組與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.07,95%CI：-0.16～0.02,Z=1.45,P=0.15)。結(jié)果顯示rTMS治療組的咽傳遞時(shí)間與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯。見(jiàn)圖7。

表2 納入研究的PEDro量表評(píng)分Tab.2 PEDro scale score of included studies

圖4 rTMS治療組和對(duì)照組吞咽功能障礙嚴(yán)重程度量表評(píng)分比較Fig.4 Comparison of scores of dysphagia severity scale between the rTMS treatment group and the control group

圖5 rTMS治療組和對(duì)照組SSA評(píng)分比較Fig.5 Comparison of SSA scores between the rTMS treatment group and the control group

圖6 rTMS治療組與對(duì)照組WST評(píng)分比較Fig.6 Comparison of WST scores between the rTMS treatment group and the control group

圖7 rTMS治療組與對(duì)照組PTT評(píng)分比較Fig.7 Comparison of PTT scores between the rTMS treatment group and the control group

2.4.3吞咽安全 滲透-誤吸量表(Penetration Aspiration Scale,PAS)評(píng)分 共納入12項(xiàng)研究,采用隨機(jī)效應(yīng)模型,亞組分析結(jié)果示高頻組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),低頻組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.37)。亞組合并后,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.41,95%CI：-0.63～-0.19,Z=3.68,P<0.01)。結(jié)果顯示rTMS治療后PAS評(píng)分治療組低于對(duì)照組。見(jiàn)圖8。

圖8 rTMS治療組與對(duì)照組PAS評(píng)分比較Fig.8 Comparison of PAS scores between the rTMS treatment group and the control group

2.4.4神經(jīng)電生理參數(shù) 提取咽部吞咽肌肉群的表面肌電信號(hào)數(shù)據(jù)(surface Electromyography,sEMG),包括吞咽時(shí)程(s)和均方根值(RMS)。共納入5項(xiàng)研究,亞組分析示組內(nèi)具有同質(zhì)性(分別為P=0.81,I2=0%;P=0.93,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示吞咽時(shí)程差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),RMS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.20)。亞組合并后,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-0.47,95%CI：-0.77～-0.16,Z=2.99,P<0.01)。結(jié)果顯示rTMS治療后患者吞咽時(shí)程低于對(duì)照組,RMS與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,整體結(jié)果示治療組的表面肌電優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖9。

圖9 rTMS治療組與對(duì)照組sEMG比較Fig.9 Comparison of sEMG between the rTMS treatment group and the control group

2.4.5日常生活能力 BI評(píng)分,共0～100分,評(píng)分越高,日常生活活動(dòng)能力越好。Meta分析表明研究具有同質(zhì)性(P=1.00,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=22.50,95%CI：13.67～31.32,Z=4.99,P<0.01)。結(jié)果顯示rTMS治療組的BI評(píng)分高于對(duì)照組。見(jiàn)圖10。

2.4.6不良事件 6項(xiàng)研究描述了rTMS治療的不良反應(yīng)事件,包括短暫性頭暈、頭痛、失眠以及輕微頸部抽動(dòng)不適感,未出現(xiàn)暈厥、癲癇等重大不良事件。研究間具有同質(zhì)性(P=0.98,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=2.63,95%CI：0.85～8.14,Z=1.68,P=0.09),提示rTMS治療組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相似。見(jiàn)圖11。

圖10 rTMS治療組與對(duì)照組BI評(píng)分比較Fig.10 Comparison of BI scores between the rTMS treatment group and the control group

圖11 rTMS治療組與對(duì)照組不良事件發(fā)生率比較Fig.11 Comparison of adverse events between the rTMS treatment group and the control group

2.5敏感性分析和發(fā)表偏倚 對(duì)納入超過(guò)3項(xiàng)的研究進(jìn)行敏感性分析和發(fā)表偏倚檢測(cè),包括改變分析模型、排除低質(zhì)量文獻(xiàn)、漏斗圖、Egger’s檢驗(yàn)等。其中SSA評(píng)分結(jié)果的漏斗圖兩側(cè)分布左右不均勻,右下角部分研究較少,提示納入的研究有一定發(fā)表偏倚,可能一些陰性結(jié)果未能發(fā)表。對(duì)其進(jìn)一步進(jìn)行Egger檢驗(yàn),結(jié)果為t=-2.68,df=10,P=0.02,證實(shí)發(fā)表偏倚的可能性高;采用剪補(bǔ)法得出的效應(yīng)結(jié)果與之前無(wú)明顯差異(MD=-3.52,95%CI：-4.60～-2.45,P<0.05),結(jié)果較為穩(wěn)健。在剔除李曉麗[17]的一項(xiàng)研究后,原來(lái)的I2從63%降至20%。再次進(jìn)行Egger檢驗(yàn)分析,結(jié)果為t=-1.93,df=9,P=0.09,發(fā)表偏倚有所降低;剔除該項(xiàng)研究后剪補(bǔ)法結(jié)果仍大致相同(MD=-2.71,95%CI：-3.49～-1.94,P<0.05)。分析此項(xiàng)研究納入受試者伴有顱骨缺損,不能排除對(duì)結(jié)果的干擾性,加之研究間干預(yù)時(shí)間、強(qiáng)度及頻率不統(tǒng)一,這些因素可能是導(dǎo)致異質(zhì)性的來(lái)源。其余結(jié)局指標(biāo)漏斗圖兩側(cè)大致對(duì)稱(chēng),Egger檢驗(yàn)結(jié)果P>0.05,數(shù)據(jù)結(jié)果比較穩(wěn)定。見(jiàn)圖12～15。

圖12 納入研究SSA評(píng)分的漏斗圖Fig.12 Funnel Plot of SSA score included in the study

圖13 隨機(jī)效應(yīng)模型分析SSA評(píng)分結(jié)果Fig.13 random effect model analysis of SSA score results

圖14 排除低質(zhì)量研究后的SSA評(píng)分結(jié)果Fig.14 SSA score results after excluding low-quality study

圖15 排除低質(zhì)量研究后的SSA評(píng)分的漏斗圖Fig.15 Funnel Plot of SSA score after excluding low-quality study

3 討 論

中樞神經(jīng)性吞咽障礙定義為由中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起的吞咽障礙,中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包含腦卒中、帕金森病、重癥肌無(wú)力、多發(fā)性硬化以及外傷或炎癥導(dǎo)致腦損傷等疾病,其中吞咽障礙是最常見(jiàn)也是最危險(xiǎn)的并發(fā)癥之一,會(huì)導(dǎo)致吸入性肺炎、營(yíng)養(yǎng)不良甚至死亡等風(fēng)險(xiǎn)。所有缺血性或出血性腦卒中患者,最初至少有一半的人出現(xiàn)吞咽障礙[21]。對(duì)于帕金森病而言,神經(jīng)性吞咽困難也是肺炎的主要危險(xiǎn)因素[22],其增加隱性誤吸發(fā)生率,給醫(yī)療及家庭護(hù)理帶來(lái)壓力。現(xiàn)針對(duì)中樞神經(jīng)源性吞咽障礙的治療主要為如口唇閉鎖、下頜及舌運(yùn)動(dòng)、冷刺激等常規(guī)吞咽康復(fù)訓(xùn)練。吞咽障礙康復(fù)的最終目標(biāo)是協(xié)調(diào)口腔及咽部肌肉的吞咽動(dòng)作,改善吞咽反射,提升自我攝食和吞咽能力,預(yù)防肌肉失用性萎縮,最終提升日常生活質(zhì)量,減輕社會(huì)和家庭負(fù)擔(dān)。

吞咽由口腔前期、口腔準(zhǔn)備期、口腔期、咽期和食管期五大時(shí)期構(gòu)成[23]。吞咽過(guò)程的解剖及神經(jīng)機(jī)制十分復(fù)雜,雙側(cè)半球吞咽運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和皮質(zhì)下中樞形成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),發(fā)出皮質(zhì)下行纖維(主要為皮質(zhì)脊髓束和皮質(zhì)核束)。其中皮質(zhì)核束下傳至延髓,它對(duì)延髓吞咽中樞起到易化效果,能調(diào)控咽期的吞咽程序。延髓吞咽中樞發(fā)出神經(jīng)纖維支配吞咽肌群進(jìn)行協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng),從而啟動(dòng)吞咽,維持吞咽的正常運(yùn)行。有研究表明,錐體外系(包含皮質(zhì)—紋狀體系和皮質(zhì)—腦橋—小腦系兩個(gè)系統(tǒng))負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)肌張力、協(xié)調(diào)肌肉活動(dòng),從而使機(jī)體進(jìn)行隨意運(yùn)動(dòng),進(jìn)而影響軀體運(yùn)動(dòng)的所有傳導(dǎo)通路。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)表明,小腦監(jiān)測(cè)吞咽過(guò)程,在輔助及調(diào)節(jié)吞咽運(yùn)動(dòng)方面起到重要作用[24]。

rTMS作為一種新型無(wú)創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù),近年來(lái)已作為一種治療吞咽障礙的新替代方法[25]。該方法基于神經(jīng)可塑性理論,主要有兩種模型：一種是半球間競(jìng)爭(zhēng)模型,該理論認(rèn)為一個(gè)半球受損時(shí),半球間的平衡被破壞,使得未受影響的半球?qū)κ苡绊懙囊粋?cè)施加過(guò)度的抑制;第二種是替代補(bǔ)償模型,認(rèn)為會(huì)增強(qiáng)未受影響半球的未受損通路的活性[26]。因此重建兩側(cè)大腦半球的平衡可促進(jìn)吞咽功能的恢復(fù)。rTMS原理主要是通過(guò)磁場(chǎng)產(chǎn)生感應(yīng)電流,引起突觸結(jié)構(gòu)改變,突觸后致密物質(zhì)厚度和界面曲率增大,促進(jìn)突觸傳遞功能因間隙縮小而加強(qiáng),從而調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的異常放電活動(dòng),從而修復(fù)受損的神經(jīng)元功能,促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[27]。一般而言,高頻(>1 Hz)產(chǎn)生興奮效應(yīng),低頻(≤1 Hz)則起抑制效應(yīng)。基于此,治療中樞神經(jīng)源性吞咽障礙,多數(shù)采取高頻刺激患側(cè)咽部運(yùn)動(dòng)皮層或低頻刺激健側(cè)咽部皮層兩種方式,一些研究還針對(duì)小腦靶點(diǎn)進(jìn)行刺激[28]。截至目前,最佳的刺激部位和頻率的選擇尚未獲得一致的意見(jiàn)。

此次meta分析納入17篇文章,納入患者絕大多數(shù)源于腦卒中后繼發(fā)的吞咽障礙,少數(shù)源于帕金森病,刺激靶點(diǎn)有食管、咽、下頜舌骨、舌骨上肌群等運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū),以及小腦區(qū)域[14],采用低高頻以及健患側(cè)不同部位的方式,從吞咽的嚴(yán)重程度、能力或效率、安全性、吞咽肌群運(yùn)動(dòng)募集水平以及日常生活活動(dòng)能力幾個(gè)方面進(jìn)行測(cè)定。

DD、FEDSS、FDS和VDS量表皆可系統(tǒng)評(píng)估吞咽困難的功能?chē)?yán)重程度,評(píng)分越高,吞咽障礙程度越嚴(yán)重。本研究顯示在rTMS治療后,與對(duì)照組相比4項(xiàng)量表評(píng)分有所下降,顯示在減輕吞咽障礙嚴(yán)重程度方面治療有效。

吞咽能力之一采用SSA量表評(píng)估,該量表分為3個(gè)部分,從吞咽時(shí)間、咽反射和自主咳嗽等多方面進(jìn)行患者的吞咽能力評(píng)定,分?jǐn)?shù)在18～46之間,分?jǐn)?shù)越高,說(shuō)明吞咽功能越差。亞組分析示高頻患側(cè)、高頻健側(cè)、高頻雙側(cè)及低頻健側(cè)方式皆可降低SSA評(píng)分,提高吞咽能力,但在高頻組有一定的異質(zhì)性,或許與具體頻率以及病種、病程長(zhǎng)短因素有關(guān)。在WST評(píng)分方面,rTMS治療組的評(píng)分高于對(duì)照組,表明治療有顯著效果。PTT顯示食物通過(guò)咽部的時(shí)間,即食物由口腔向咽喉部吞咽的時(shí)長(zhǎng),時(shí)間越短,吞咽效率越高。Meta研究表明,rTMS治療組的咽傳遞時(shí)間與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,分析與吞咽障礙類(lèi)型有關(guān),吞咽障礙可分為口腔、咽期及食管等不同部位的功能障礙,納入的3篇文獻(xiàn),未對(duì)患者進(jìn)行吞咽分期選擇,可能存在較大異質(zhì)性,今后可針對(duì)性納入咽期階段吞咽延長(zhǎng)患者進(jìn)行PTT的研究。

吞咽安全方面采用PAS評(píng)分,共8分,根據(jù)食團(tuán)是否進(jìn)入氣道、是否達(dá)到聲帶水平以下并能夠清除這幾個(gè)方面進(jìn)行評(píng)分,1分表示無(wú)障礙,8分嚴(yán)重吞咽障礙,通常認(rèn)為3～4分以上為誤吸,提示該食物經(jīng)口吞咽安全性較低,在后續(xù)吞咽康復(fù)中可通過(guò)調(diào)整食物劑量、性狀以及喂食方式來(lái)增加吞咽的安全性[29]。Meta分析表明高頻刺激治療可降低PAS評(píng)分,異質(zhì)性較低,認(rèn)為高頻rTMS可提高患者吞咽安全性。納入研究顯示低頻刺激試驗(yàn)組與治療組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且異質(zhì)性較大,分析該3項(xiàng)研究隨訪時(shí)間從2周至3個(gè)月不等,時(shí)間相差較大,而有文獻(xiàn)報(bào)道,一些輕中度的中樞神經(jīng)源性吞咽障礙患者在1個(gè)月后有一定恢復(fù)吞咽的能力[30],可能對(duì)結(jié)果造成影響,且納入研究較少,對(duì)于低頻治療的效果尚需更多科學(xué)的循證探討。

表面肌電是淺表肌肉和神經(jīng)電活動(dòng)在皮膚表面的綜合效應(yīng),在一定程度上反映神經(jīng)肌肉的活動(dòng)。吞咽時(shí),咽喉部肌群參與食物的傳送運(yùn)輸,表面肌電可在一定程度客觀定量化反映吞咽肌群的活動(dòng)狀態(tài)[31]。此研究顯示,總體來(lái)說(shuō)rTMS治療能改善吞咽肌群的活動(dòng),提高吞咽能力。亞組分析顯示在吞咽時(shí)程方面,治療組低于對(duì)照組,表明rTMS治療后可縮短吞咽時(shí)程。RMS為時(shí)域參數(shù)之一,反映特定部位肌肉運(yùn)動(dòng)單位動(dòng)員或者募集的程度。亞組分析表明rTMS治療組和對(duì)照組的RMS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,分析RMS與肌肉本身的理化性質(zhì)、運(yùn)動(dòng)模式等有關(guān),且相鄰肌肉的肌電信號(hào)可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的干擾,對(duì)此meta結(jié)果需要謹(jǐn)慎看待。

BI評(píng)分反映患者功能恢復(fù)、生活自理的能力。本研究表明,rTMS可改善BI評(píng)分,向盡早回歸社會(huì)和家庭更進(jìn)一步。需要注意的是,Barthel量表包含衣、食、住、行幾類(lèi)評(píng)估,本文納入的4項(xiàng)研究?jī)H能顯示總體分?jǐn)?shù)的變化,而評(píng)分的提高未必直接與吞咽方面改善相關(guān)聯(lián),僅能體現(xiàn)患者總體生活質(zhì)量的改善,未來(lái)可針對(duì)攝食方面進(jìn)一步細(xì)分討論。

rTMS有改變大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞興奮性的作用,因此對(duì)其治療時(shí)的不良反應(yīng)進(jìn)行探討。Meta結(jié)果顯示兩組的不良反應(yīng)事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明rTMS未提高不良事件增加率,具有較高的安全性。

綜上所述,rTMS治療中樞神經(jīng)源性吞咽障礙在減輕吞咽功能障礙嚴(yán)重程度、提高吞咽安全與吞咽效率以及日常生活能力有一定臨床療效,且未發(fā)生明顯的不良事件,但在食物通過(guò)咽部的時(shí)間方面改善不明顯。

本研究有以下幾個(gè)局限性：納入的文獻(xiàn)多數(shù)未提及隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法,未詳細(xì)說(shuō)明樣本量的計(jì)算方法,許多無(wú)法提供分配隱藏及具體盲法實(shí)施方案,可能造成未知的的系統(tǒng)或發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn);納入研究的樣本量較少,個(gè)別無(wú)隨訪,且只納入中英文語(yǔ)種文獻(xiàn),存在一定偏倚可能;干預(yù)措施如刺激強(qiáng)度、刺激位置、治療時(shí)長(zhǎng)等不同,研究間異質(zhì)性較大,可能對(duì)結(jié)果造成一定干擾;未對(duì)受試者年齡、性別、病程、吞咽食物固體或液體等性狀進(jìn)行亞組分析,未來(lái)可進(jìn)一步細(xì)分研究,為優(yōu)化干預(yù)模式提供參考;納入的研究多數(shù)使用量表評(píng)分作為評(píng)估指標(biāo),評(píng)估者個(gè)人主觀性較大,僅PTT和表面肌電兩項(xiàng)存在客觀量化的結(jié)局指標(biāo),評(píng)價(jià)方法精確性和敏感性欠佳,未來(lái)可以增加客觀評(píng)價(jià)手段。

目前,rTMS治療中樞神經(jīng)源性吞咽障礙呈現(xiàn)初步臨床療效,且安全性尚可。但由于刺激干預(yù)的模式多樣,針對(duì)不同疾病類(lèi)型及患病時(shí)長(zhǎng)的患者,如何達(dá)到最佳治療方案尚未達(dá)成一致。未來(lái)建議進(jìn)一步開(kāi)展大樣本、多中心、高質(zhì)量、長(zhǎng)期隨訪的隨機(jī)對(duì)照研究,聯(lián)合舌骨肌群吞咽超聲、腦電圖、近紅外光譜功能成像技術(shù)、功能核磁共振等輔助影像手段對(duì)rTMS干預(yù)及影響進(jìn)行動(dòng)態(tài)研究,探索其效果及機(jī)制,優(yōu)化rTMS治療策略,為臨床康復(fù)提供更高級(jí)的循證依據(jù)等級(jí)。