特殊臨床表現多系統免疫相關不良事件1例

李 陽,默 峰,辛志飛,王 倩,鄧新娜

(河北省人民醫院 a.腫瘤四科;b.神經外三科;c.胸外科,河北 石家莊 050051)

卡瑞利珠單抗目前已經在多個實體瘤中獲批適應癥。2021年ELCC大會公布的CameL-sq研究[1]顯示出卡瑞利珠單抗聯合化療對鱗狀NSCLC患者中的顯著獲益。免疫檢查點抑制劑在抗腫瘤的同時,還可能使活化的T細胞誘發自身免疫相關炎癥產生免疫檢查點抑制劑治療相關不良事件(immune-related adverse events,ir AEs),是除療效外的免疫治療新的挑戰其發生率≤30%[2]。常見有皮膚、胃腸、肝臟及內分泌毒性。本文報道1例甲狀腺轉移的肺鱗癌患者在使用卡瑞利珠單抗后出現特殊表現免疫相關性肺炎,同時伴有免疫相關性甲狀腺功能減退及肝功能損傷。

1 臨床資料

患者,男,63歲,體質量指數(BMI)25.39,主因“咳嗽、咳痰,痰中帶血2月”于2021年12月21日就診。入院后完善頭顱MRI、PET/CT提示,腦、甲狀腺、雙肺、淋巴結、左腎上腺及左側胸膜多發轉移(圖1)。支氣管鏡結合免疫組化染色(圖2),支持鱗狀細胞癌。左側甲狀腺穿刺活檢病理(圖3)支持鱗狀細胞癌。初步診斷：左肺鱗癌IV期(cT4N3M1)。治療前排除了自身免疫病及免疫治療禁忌。查甲功六項未見異常。甲狀旁腺素：<0.127 pmol/L,完善NGS基因檢測未見突變。免疫組化PD-L1表達檢測,檢測結果陽性。腫瘤細胞陽性比例(TPS)或陽性聯合分數(CPS)均為15%。

圖1 免疫治療前的影像學表現(2021-12-22) a.免疫治療前PET/CT;b,c.免疫治療前肺部CTFig.1 Imaging findings before immunotherapy (2021-12-22) a.Pre-immunotherapy PET/CT;b,c.Pre-immunotherapy CT

圖2 肺病理切片(HE×10)Fig.2 Lung pathological section(HE×10)

患者于2021年12月31日、2022年1月21日應用卡瑞利珠單抗(d1 200 mg 1次/3周)+紫杉醇白蛋白結合型(d2 300 mg)+奈達鉑(d2-3 60 mg)聯合治療。2022年1月22日首次給予卡瑞利珠單抗后第23天(D23),患者晨起出現乏力,后突發喘憋,咳大量白色泡沫樣痰液。最初考慮急性心力衰竭,查心肌酶、肌鈣蛋白、心臟彩色超聲均不支持。血氣分析正常。甲狀腺功能：總T3 (TT3)：1.45 nmol/L,總T4(TT4)48.98 nmol/L,游離T3(FT3)3.05 pmol/L,游離T4(FT4)8.99 pmol/L,促甲狀腺激素(TSH)21.58 mIU/L。考慮甲狀腺功能減退,免疫相關內分泌毒性分級G2,給予左甲狀腺素鈉片50 μg/d治療。2022年1月22日下午患者間斷劇烈咳嗽,反復咳出大量白色絮狀蛋花湯樣痰。查降鈣素原(PCT)、血沉、血常規均未見異常。痰細菌培養結果：無致病菌生長。C反應蛋白38.23 mg/L;白介素6：38.55 μg/L均增高。血氣分析提示低氧血癥。查胸部CT示(2022-01-22)：雙肺多發炎癥。考慮免疫性肺炎。給予甲潑尼松龍琥珀酸鈉150 mg/d沖擊治療。2022年01月27日(D28)患者劇烈咳嗽,咯大量黃白色豆腐渣樣痰(圖4)。PCT、血常規均未見異常,C反應蛋白40.25 mg/L。2022年01月28日(D29),患者出現食欲下降,惡心,尿色發黃。查生化全項提示肝功能損傷,考慮藥物性肝損傷,免疫相關性不良反應可能性大,免疫相關性肝炎為G2。加用雙環醇、還原性谷胱甘肽等保肝治療。復查胸部CT(2022-01-28)：雙肺多發炎癥,較2022-1-22范圍增大。考慮免疫相關性肺炎G3級。2022年02月04日(D36),患者仍有黃白色豆腐渣樣痰。復查血常規、血沉、PCT、CRP及真菌D未見異常。支氣管鏡檢查(圖5)：左主支氣管可見少量類豆腐渣樣分泌物。(痰)包埋切片(圖6)：查見少量淋巴細胞及壞死組織。免疫組化染色：CD3(部分+),CD20(部分+),CD4(少量+),CD8(少量+)。特殊染色：PAS(-),PASM(-),抗酸染色：未查見抗酸桿菌。復查胸部CT(2022-02-04)：雙肺多發炎癥,左肺上葉病變較(2022-01-28)范圍稍縮小。2022年2月9日(D41),患者咳嗽、喘憋等癥狀逐漸好轉,但仍咯少量黃白豆腐渣樣痰,激素減至甲強龍80 mg/d。2022年2月14日(D46),激素減至40 mg/d,復查生化,肝功能恢復正常。患者全程治療期間均未出現發熱,出院。2022年02月19日(D51),復查CT肺內炎癥明顯減輕,肺內病灶較前縮小。患者一般狀況恢復差,仍存在疲乏,未再啟動免疫及全身化療。激素減量至32 mg/d。3周后減至8 mg/d,2022年3月19日(D79)完全停止激素使用。激素停用后,患者復查腫瘤無明顯進展。復查甲狀腺功能：總T3 (TT3)1.46 nmol/L,總T4(TT4)105.00 nmol/L,游離T3(FT3)3.8 pmol/L,游離T4(FT4)18.51 pmol/L,促甲狀腺激素(TSH)11.58 mIU/L。后續患者一般狀況恢復差,腫瘤無明顯進展,但出現多臟器衰竭死亡(圖7～8)。

圖4 痰

2 討 論

免疫檢查點抑制劑治療后可能會有個別患者出現涉及多系統的免疫相關不良反應。出現多系統免疫相關不良反應的發病率、患者的臨床特點及具體治療方式仍不明確。雖然目前免疫相關不良反應發生的確切病理生理機制尚不明確,但可以肯定的是與免疫檢查點抑制劑激活了患者免疫系統,產生過度免疫應答有關。有研究認為,免疫檢查點抑制劑使巨噬細胞和效應T細胞之間的PD-1/PD-L1信號通路阻斷,效應T細胞過度活化可能是引起免疫相關性肺炎發生的原因[3]。Weber等[4]研究發現,經PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者發生免疫相關性不良反應的正常組織中,可以觀察到淋巴細胞的浸潤和激活。

本例患者為晚期肺鱗癌,存在多發遠處轉移。肺鱗狀細胞癌發生甲狀腺轉移臨床較為罕見,一般以甲狀腺包塊就診,發病率僅占甲狀腺惡性腫瘤的0.12%,預后較差[5-6]。Chung等[7]研究發現,約59.7%甲狀腺轉移癌發現時已經出現其他部位轉移。該患者除存在甲狀腺轉移,還同時發現腦、淋巴結、腎上腺及胸膜等轉移與文獻結論一致。

第二次應用免疫聯合化療后出現甲狀腺功能減退及癥狀較罕見的免疫相關性肺炎,后在治療過程中出現一過性肝損傷。查閱國內外文獻均未見類似癥狀報道。目前,免疫相關性肺炎報道的臨床表現主要為呼吸困難、咳嗽及低熱等肺炎常見癥狀或無明顯癥狀,多在復查肺部CT時發現,中位發病時間2.8月[8]。有研究顯示,50%以上的免疫相關性肺炎發生時伴有皮疹、關節炎、甲狀腺功能異常等其他免疫相關不良事件[8]。另一項關于非小細胞肺癌免疫相關不良反應的薈萃分析顯示,免疫相關性肝炎的發生率僅占1%[9]。此患者應用免疫檢查點抑制劑后出現肺炎、甲狀腺功能減退,一過性藥物性肝損傷,應用激素后癥狀逐漸好轉,影像學有所緩解,仍考慮為卡瑞利珠單抗治療引發的免疫相關性不良反應。免疫相關性不良反應的發生率和與腫瘤類型有關,聯合治療可能增加免疫相關不良反應的發生機率[10],且治療后恢復的時間較長[11-12]。在所有免疫相關反應死亡的患者中,免疫相關性肺炎總數的35%,是免疫相關不良反應死亡的第一位[13],多系統免疫相關不良反應可能會進一步增加預后不良機率。此外患者支氣管鏡檢查免疫組化染色提示EGFR(++)。研究顯示[14-15]出現腫瘤免疫治療后超進展的患者中約20%存在EGFR突變或ALK重排EGFR突變或ALK重排可能影響PD-1/PD-L1抑制劑的療效。雖然也有臨床實驗結果顯示[16]PD-1/PD-L1抑制劑對于治療晚期 EGFR 突變陽性的非小細胞肺癌有一定療效,但目前未見EGFR突變與免疫不良反應相關性的研究,該患者免疫組化染色提示EGFR(++),但基因層面未見突變,是否也是提示患者預后差的一個相關因素,仍值得進一步探討。

糖皮質激素是目前治療免疫相關性肺炎的首選藥物。根據免疫相關不良反應的分級,嚴重的患者還可加用英夫利昔單抗、嗎替麥考酚酯或免疫球蛋白[17]。此外有報道白介素6受體抑制劑托珠單抗聯合激素治療取得較好療效[18]。但英夫利西單抗存在肝臟毒性,出現免疫相關性肝損害的患者不能加用該藥。目前在國內批準上市的應用于肺癌的PD-1/PD-L1抑制劑逐漸增多,隨著藥物的廣泛應用,多系統免疫相關不良事件將逐漸增多,且癥狀可能存在部分個體化差異。臨床若再次出現類似病例易出現誤診、誤治。多系統免疫相關性不良事件的發生往往存在單系統損傷較重,很容易錯過PD-1/PD-L1抑制劑引起的其他免疫相關不良反應治療的最佳時機。此外多系統免疫相關性不良事件發生后,免疫檢查點抑制劑的再次啟動時機仍是我們今后的研究方向。