類風濕關節炎與抑郁癥共病的研究進展

孫佳寧,崔軼霞

(延安大學附屬醫院 風濕免疫科,陜西 延安 716000)

類風濕關節炎(rhematoid arthritis,RA)是一種以慢性對稱性多關節炎癥為主要表現的自身免疫性疾病,其病理特點是持續的滑膜炎及關節的骨破壞。該病的高致殘率、關節腫痛、僵硬、活動障礙及畸形給患者的心理、生理、社會活動和日常生活帶來了極大的負面影響。該病病程的冗長及長期藥物治療還給患者和家庭帶來嚴重的經濟負擔,繼而加重了患者的心理及生活壓力。

流行病學調查結果顯示,普通人群抑郁癥患病率約為6%[1],但RA患者的抑郁癥患病率高達65%[2]。相關研究[3]表明,RA與抑郁癥的關系是雙向的,RA患者的抑郁癥患病幾率增加,相應的,抑郁癥患者RA的患病幾率也會有所增加,這可能與炎癥因子的作用有關。本文描述了RA與抑郁癥共病的研究進展,并著重講解RA與抑郁癥的相互作用。

1 RA患者合并抑郁癥現狀

國外調查[4]表明,3920例歐洲RA患者中,抑郁癥是最常見的共病,約15%。國外某研究報告[5],RA 患焦慮、抑郁等負面情緒的患病率遠遠高于健康人,約66%的RA患者伴發抑郁癥,而處于焦慮癥狀的患者高達 70%。楊春軍等[6]檢索我國成人RA患者抑郁的相關文獻,通過Meta分析研究4830例樣本,發現國內 RA 患者抑郁癥發病率高達44.7%。亞組分析結果顯示女性RA患者抑郁率高于男性,中西部地區抑郁率高于東部地區,使用老年抑郁量表檢出的抑郁率高于其他量表檢出率。

2 抑郁癥對RA的影響

抑郁癥會加重RA的疾病活動并對其造成負面影響,且會加劇RA患者的疼痛程度、惡化疾病、增加死亡率和降低依從性。

2.1抑郁癥與RA患者活動障礙的相關性 RA是一種慢性關節炎癥,其本身就可導致關節活動受限。國外一項報告[7]顯示,43.2%的成年人因關節炎導致活動障礙。有研究[8-9]強調,關節炎和抑郁癥患者的活動障礙程度超過了單純將關節炎和抑郁癥相關的活動障礙相結合所預期的水平。盡管所有類型的關節炎活動障礙都與抑郁癥相關,但在RA患者中,抑郁癥被發現和活動障礙顯著相關[10]。RA患者的疼痛程度不止與炎癥和關節損傷有關,由于抑郁導致的非炎癥性疼痛,如纖維肌痛、機械性疼痛和神經性疼痛也會影響其疼痛程度[11]。研究[12]表明,與單獨患有關節炎的患者相比,關節炎和抑郁癥共病的患者會更少的參加體育活動,從而導致加重活動障礙。

2.2抑郁癥與RA患者死亡率的相關性 抑郁癥患者的死亡率遠遠高于非抑郁癥患者。國外一項研究[13]通過Meta分析比較了抑郁癥患者和非抑郁癥者的死亡風險。研究人員從35個國家的293項研究中收集了近180萬例18歲以上的成年人,患有抑郁癥的成年人死亡風險更高。國外一項研究中[14],對患有關節炎、糖尿病或癌癥個體(年齡≥40歲)的自殺意念進行了比較研究,患有關節炎者的自殺意念(5.6%)高于患有癌癥的患者(5.1%),排除綜合風險因素如病程、飲酒、收入及疼痛等影響后,抑郁癥與RA共病的患者較非抑郁癥RA患者自殺風險最大。戴微微等[15]研究表明,RA患者抑郁發生有普遍性,且自殺風險比例高,抑郁評分與自殺風險呈正相關。

2.3抑郁癥與RA患者依從性的相關性 研究[16]表明,抑郁癥會降低藥物治療的依從性。抑郁癥影響藥物治療的依從性最主要的原因是由于患者對RA導致的活動障礙產生的消極觀念[17]。此外,伴有抑郁癥的RA患者更加難以承受疼痛、疲勞和活動障礙所帶來的負面情緒,導致社交及運動的減少,隨后,身體健康程度及功能的下降會造成情緒的困擾和沮喪的情緒,從而加重抑郁[18]。抑郁影響RA疾病的活動、用藥時間和治療結果,從而影響 RA 疾病的進展過程。這些變化導致預后不佳,因此,解決抑郁癥以改善RA預后和減少影響RA治療有效性非常重要[19]。

2.4抑郁癥與RA患者經濟負擔的相關性 有證據[20]表明,抑郁癥患者較非抑郁癥患者使用更多的醫療服務,醫療成本更高。抑郁可能加重關節炎的相關癥狀,增加昂貴治療方案的需求[21]。此外,患有關節炎和抑郁癥的患者可能對藥物的依從性較差,從而導致成本更高。因此,抑郁癥可能會增加關節炎患者住院、門診、處方藥和急診費用[22]。

3 RA對抑郁癥的影響因素

3.1炎癥因子 RA的發病機制是由多種炎癥因子導致的,其中,腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF)的促炎作用與其他細胞因子包括白細胞介素-1 (interleukin,IL)、IL-6、IL-8和巨噬細胞集落刺激因子(macrophage-stimulating factor,M-CSF)的功能在RA的發病機制中至關重要[23]。有研究[24]表明,RA在晨起時加重是由于炎性細胞因子(IL-6,TNF-α)和糖皮質激素的晝夜節律。細胞因子IL-1、IL-6和TNF-α向大腦傳遞信號,擾亂神經完整性,使血腦屏障變得不完整,且還可通過神經元中的單胺轉運體對去甲腎上腺素、多巴胺和血清素功能產生影響,通過影響黑質紋狀體通路及中皮質通路干擾注意力和短期記憶,導致“認知疲勞”[25]。

在過去的二三十年里,有研究[26]表明,抑郁癥是一種與炎癥相關的疾病。慢性炎癥損害患者對壓力的正常應對能力,其不僅會加重RA,也可能會導致抑郁。RA患者的某些細胞因子處于長期升高的狀態,如IL-1b、TNF-α和IL-6,在抑郁或焦慮患者中,IL-1、IL-6、C反應蛋白(c-reactive protein,C-RP)和TNF-α水平也有所升高[27]。研究[28]表明,慢性疾病期間炎癥增加的患者比一般人群更易患抑郁癥,如包括多發性硬化癥、風濕病、哮喘和過敏在內的自身免疫性疾病,均有較高比例的神經精神癥狀及抑郁癥。此外,癌癥患者伴有炎癥細胞因子升高[29],近50%的患者出現抑郁,同樣,艾滋病[30](acquiredImmune deficiency syndrome,AIDS)患者的炎癥因子的增加,特別是干擾素-α(interferon,IFN)產生增加,多出現神經、精神并發癥,經常抑郁。以上數據表明,慢性疾病期間炎癥細胞因子升高,可能導致抑郁癥發生率升高。

在RA中,C-RP是疾病活動性的一個強有力的指標,高水平的C-RP通過抑制大腦皮層的功能而誘導快感缺乏[31]。腦脊液中IL-6水平升高與血清素代謝物的減少有關,而血清素代謝物的減少會導致抑郁,IL-6水平升高持續6個月以上,會在抑郁癥的發生中起重要作用,導致自殺企圖增多[32]。在患有炎癥性疾病的兒童中,早期C-RP、白細胞和IL-6升高,會導致其受到永久性的影響,成年后患抑郁癥的風險可能較高[33]。在RA中,炎癥標志物包括C-RP、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)和促炎細胞因子TNF-α、IL-1、IL- 6和IFN-α水平升高,這種炎癥水平的升高被認為是增加抑郁風險的生物印記[34]。

3.2藥物

3.2.1糖皮質激素對抑郁的影響 眾多研究表明[35],抑郁與患者下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypotha-lamic-pituitary-adrenal axis,HPA)功能障礙,皮質醇節律性被干擾及血漿、腦脊液、尿液、唾液及頭發樣本中皮質醇水平升高有關。Qin 等[36]研究表明,當生物體承受壓力時,皮質醇會調動能量儲存并調節免疫系統,為戰斗或逃跑做好準備,長期糖皮質激素治療會對獼猴的應激反應造成嚴重損害,包括急性和慢性HPA反應。在這項研究中,長期接受糖皮質激素治療的獼猴腦脊液中多巴胺水平下降,這導致它們對蔗糖溶液的偏好降低,這是快感缺乏的表現。長期糖皮質激素治療會導致體重增加及脂肪重新分配,在獼猴體重還未明顯增加時,其抑郁癥狀已經表現的十分明顯。相關數據[37]表明,長期糖皮質激素治療會導致抑郁。

3.2.2生物DMARDs對抑郁的影響 目前,對于RA的治療主要是控制炎癥、緩解腫脹和疼痛等癥狀,盡量減少關節損傷,提高預后。這種治療可能包括止痛藥、抗炎藥、皮質類固醇和抗風濕藥物(disease-modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs),目前可分為傳統的DMARDs,如甲氨蝶呤和來氟米特和生物制劑,如TNF拮抗劑[38]。生物制劑對疾病的緩解率明顯高于傳統的DMARDs藥物,但由于生物制劑會導致嚴重感染及提高淋巴增生性疾病發作風險,所以生物制劑仍需謹慎使用[39]。

國外一項研究[40]對105例服用不同藥物治療類風濕的患者進行了HADS(Hospital Anxiety and Depression Scale,HADS)問卷調查,該問卷分為2個亞量表,其中7個條目評定焦慮(A),7個條目評定抑郁(D),焦慮與抑郁2個分量表的分值劃分為：0～7分為陰性;8～10為輕度;11～14分為中度;15～21分為重度[41]。發現使用生物制劑和羥氯喹的患者表現出更多的焦慮跡象和癥狀,高于平均值,其次是使用甲氨蝶呤者,最后是使用來氟米特治療者,他們表現出的焦慮跡象最少。在抑郁癥篩查中,除甲氨蝶呤及羥氯喹組外,其余組HADS評分的差異均有統計學意義。在差異有統計學意義的組中,使用來氟米特的患者評分的平均值最低,而使用生物制劑的患者評分的平均得分最高。

有研究[42]顯示,與來氟米特治療組比較,甲氨蝶呤組表現出更大的焦慮和抑郁。使用甲氨蝶呤治療的患者與使用來氟米特的患者相比理論上是癥狀更少及病程更短的,但甲氨蝶呤組在抑郁及焦慮量表都有更高的分數,因此患者的抑郁程度與疾病持續時間和嚴重程度也有一定關系,但不是單一因素導致的。盡管各組間分數比較,差異有統計學意義,但所有組的得分都高于普通人群。

3.3疼痛 疼痛的傳統定義來自于“國際疼痛研究協會”。將其定義為“與實際或潛在的組織損傷相關的不愉快的感覺和情緒體驗,或是以這種損傷來描述的感受”[43],這種寬泛的定義反映了疼痛的多維性,它是主觀的,包含了情緒相關的因素,且可在沒有實際組織損傷的情況下發生。同時,重要的是要認識到在如何定義疼痛方面存在不同的觀點。目前,疼痛評估量表包括簡單且快速地單維度疼痛評估方法,如視覺模擬評分法(visual analogue scale,VAS),還有通用的多方面的評估工具,如麥吉爾疼痛問卷(獲取成人人群中疼痛的不同方面的信息)[44],以及有特定疾病的疼痛評估工具,如類風濕關節炎患者疼痛評估量表(rheumatoid arthritis pain scale,RAPS)[45](獲得與RA患者最相關的疼痛信息)。臨床中,最常用的是VAS評分,其是使用一條長約10 cm的游動標尺,標有10個刻度,兩端分別為“0”和“10”,0分表示無痛,10分代表難以忍受的最劇烈的疼痛?；颊咴谧钅艽砥涮弁闯潭鹊狞c畫一條垂直于VAS的線。VAS評分已被證明在RA患者中具有較高的可靠性。雖然疼痛VAS很易評分和解釋,但由于它是一種單一的測量方法,尚不能完全捕捉疼痛的多維本質。

何佳莉等[46]收集了130例RA患者的相關資料,輕、中、重度疼痛患者分別占5.4%(7/130)、30.8%(40/130)和63.8%(83 /130),RA 患者的疼痛與抑郁障礙呈正相關(r=0.393,P<0.05),在本次調查中,重度疼痛者抑郁障礙明顯高于中度疼痛者,說明RA患者的疼痛與抑郁障礙相關,抑郁障礙程度越重,疼痛嚴重程度越重[47]。RA患者疼痛程度與抑郁程度密切相關,疼痛可加重患者的抑郁程度,同時患有抑郁癥的患者對疼痛的感知更加敏感。

4 抑郁癥治療的重要性

抑郁癥長期以來一直被風濕病學界視為RA的“共病”。英國1項研究[48]表明,重度抑郁患者患RA的風險比非重度抑郁患者增加了38%,該研究還表明,與未使用抗抑郁藥物的重度抑郁患者相比,使用抗抑郁藥物的重度抑郁患者罹患RA的風險較低。

研究[49]表明,主動向患者提供類風濕關節炎的疾病知識,指導其配合治療,加強功能鍛煉,使其能以積極的心態面對疾病,避免或減少發病的危險因素,加強有效的藥物指導。抑郁癥治療不僅有助于精神健康,還能減輕抑郁癥對RA疾病進展的負面影響[50],因此,抑郁癥的治療也是RA治療的重要目標。

RA與抑郁癥共病時,對于抑郁癥的聯合治療的療效優于單一的RA傳統治療。抑郁癥的聯合治療,同時還可恢復患者的心理健康,改善其對疼痛的感知,促進RA病情恢復,提高患者的生存質量,增加患者依從性。

5 小結

由于免疫系統及炎癥因子的介導及眾多因素的影響,RA與抑郁癥有雙向性,RA會提高患抑郁癥的風險,抑郁癥亦會加重RA的病情。RA與抑郁癥共病會導致患者服藥依從性降低及生活質量下降。臨床醫生需對RA與抑郁癥的雙向關系有正確認識,及時發現問題,以改善這類患者的預后。抑郁癥和RA之間的雙向關系,更好地體現了生物-心理-社會醫學模式的重要性,突出了整合身心健康服務的必要性。

本文中也提到當RA與抑郁癥共病時,對于抑郁癥的治療的重要性。在使用抗風濕藥物的同時輔以抗抑郁藥物治療及認知行為治療,可以更好地緩解RA與抑郁癥共病患者的疼痛程度,并增進其病情的恢復,以提高其生活質量,改善預后。