糖尿病性白內障發病機制及治療的研究進展

張 青，黃東輝

（1.山東第一醫科大學研究生院，山東 泰安 271000；2.山東第一醫科大學第二附屬醫院內分泌科，山東 泰安 271000）

糖尿病患者發生白內障的概率高達50%，是正常人白內障發生率的5 倍左右，且年輕糖尿病患者較老年糖尿病患者白內障的病程進展更快[1]。糖尿病的病程延長及各種代謝危險因素，特別是血糖控制欠佳、高脂血癥、年齡增加等因素，均與糖尿病性白內障（diabeti cataract，DC）的發生發展有關。本文就DC 目前的主要發病機制及針對性治療方法的研究進展進行論述（本文未對1 型及2 型糖尿病作明確區分），以期為DC 的診治提供參考及幫助。

1 DC 的主要發病機制

1.1 醛糖還原酶（AR）調節的多元醇滲透學說

正常情況下，晶狀體的能源從房水中獲得，通過表膜來吸收前房水中的營養物質及排除代謝產物。當血糖水平升高時，房水中的糖濃度和晶狀體組織細胞中的糖濃度也會隨之上升，導致過量的葡萄糖進入多元醇途徑，AR 激活山梨醇通道后可使山梨醇在晶狀體細胞內蓄積，引起晶狀體細胞內滲透壓上升，導致細胞外液體滲入細胞內，引起晶狀體皮質纖維水腫、崩解、退化，從而使晶狀體發生混濁[2]。同時，還可能引起眼部虹膜病變、高眼壓、糖尿病視網膜病變等疾病，此即DC 發生的AR 多元醇滲透學說。

1.2 氧化應激誘導因素

通過對比糖尿病性和非糖尿病性白內障患者房水的代謝物質發現，多種抗氧化劑在糖尿病患者的房水中減少，同時也發現氨基酸（AA）及其衍生物減少[3]，而活性氧和細胞內鈣離子濃度增加，影響晶狀體細胞的抗氧化能力。另外，高脂血癥與多種抗氧化酶多位點基因型間的生化變異相關，因此高水平的膽固醇和甘油三酯會影響氧化應激反應，加強糖尿病患者的白內障易感性，從而推進DC 的發展[4]。研究表明，血液中鎂元素缺乏增強了氧化應激標志物丙二醛（MDA）的含量，因此低鎂血癥也會使氧化應激反應加重，進而促進DC 的發生[5]。

1.3 晶狀體上皮細胞N-糖基化異常

研究表明，糖尿病患者晶狀體過表達N- 糖基化連接的人1 型細胞角蛋白可能會導致囊膜的破裂[6]，從而影響晶狀體細胞膜的選擇性、通透性，使不同分子進入晶狀體，加快DC 患者病程的進展。

1.4 慢性炎癥和免疫系統紊亂

多種炎癥因子在糖尿病患者房水監測中提示濃度偏高[7-8]，研究者Cvitkovic Katarina 等[9]支持慢性炎癥和免疫系統紊亂在DC 發病中起重要作用的說法。機體在抗炎的過程中，參與免疫反應的小膠質細胞、內皮細胞等被激活，釋放大量的促炎癥因子，增強炎癥反應，加重晶狀體細胞的損傷，促使DC 的發生和發展[10-11]。另外，糖尿病患者的術后視力結果可能比非糖尿病患者差，且有較大風險破壞晶體虹膜隔，甚至可能并發新生血管性青光眼等眼病[12]。

1.5 血清中25 羥維生素D3、同型半胱氨酸、胱抑素C 水平可能存在的影響。

目前，關于DC 的發病機制仍存在一些尚未確定的因素。25 羥維生素D3作為人體內維生素D 的主要存在形式，能夠對胰島素的分泌及減輕胰島素抵抗發揮重要作用，影響或調節血糖水平[13]。不僅如此，維生素D 的缺乏對糖尿病并發癥也有一定影響。活性維生素可通過抗炎癥反應、抑制腎素- 血管緊張素系統（RAS）、減少蛋白尿等機制發揮對糖尿病性腎病的腎保護作用，還可通過抑制血管內皮生長因子生成減少糖尿病視網膜病變和葡萄膜炎的發生[14]。另外，有研究表明，同型半胱氨酸、胱抑素C 水平可影響糖尿病患者腎功能和微血管病變[15]。目前，對于維生素D、同型半胱氨酸、胱抑素C 等與DC 不同程度的相關性及機制尚不清楚，其在DC 的發病中起的作用值得我們進一步探討和研究。

2 針對相關機制的治療

2.1 控制血糖水平

對于DC 的治療，控制血糖水平至關重要，是綜合治療DC 的基礎。相關數據表明，糖化血紅蛋白（HbA1c）數值和糖尿病患者的房水葡萄糖水平與血糖水平的比值密切相關[16-17]。同時，在糖尿病患者白內障術后抗炎治療方案的選擇中，HbA1c 也可作為參考指標[18]。

2.2 AR 抑制劑治療

AR 抑制劑能夠有效治療和預防DC[19]。研究發現，在實驗動物模型中，甘氨酸、賴氨酸及其他氨基酸混合物可作為多種蛋白質的前體，通過抑制AR 活性而發揮抗鏈脲佐菌素誘導的白內障作用[20]。同樣，維生素K1可作為一種新型的晶狀體AR 抑制劑。另外，從許多天然藥用植物中提取的木犀草素、芹菜素等化合物，均顯示出AR 抑制作用，能夠有效治療和預防DC[21-22]。

2.3 抗氧化和抗糖基化治療

目前，通過抗氧化和抗糖基化防治DC 的研究不斷深入。李曉等[23]研究表明，晶狀體的氧化應激損傷和糖基化在白內障的形成過程中起關鍵作用，新型的一些納米制劑不僅可以作為抗氧化劑，還可以作為糖基化抑制劑，能夠保護晶狀體上皮細胞免受損傷[24]。另外，相關數據證明了去氧膽酸（UDCA）對鏈脲佐菌素誘導的DC 動物模型的潛在保護作用[25]，這可能為DC 的治療提供幫助。目前的研究表明，MDA 是脂質過氧化自由基反應的標志物之一[26]，而臨床上常用的藥物氯沙坦能顯著增加晶狀體中的抗氧化劑，降低脂質過氧化物MDA，增加晶狀體細胞的抗氧化能力[27]。

2.4 其他治療

在糖尿病患者的日常生活中，建議合理飲食，通過口服或靜滴補充維生素D 來提高血清中維生素D的含量，還可以通過補充葉酸、B 族維生素而降低同型半胱氨酸水平，這可能會在一定程度上防止和延緩DC 的發生與發展。

3 展望與小結

目前，臨床發現多種可通過降低氧化應激 來治療白內障的有效靶點，其中核因子（Nrf2）/Kelch 樣紅系細胞衍生蛋白（Nrf2/Keap1）被認為是細胞對抗氧化應激的重要防御機制。Nrf2 通路在白內障的預防中起重要作用，Nrf2 抑制劑可增加晶狀體細胞的氧化應激，而Nrf2 誘導劑相反，能減輕晶狀體細胞的氧化應激反應，防止DC 形成[28]。同樣，抗衰老蛋白（Klotho）也具有抗氧化反應的特性，未來可能成為治療DC 的新靶點[29]。綜上，DC 的發病機制涉及很多方面，十分復雜，包括高糖狀態下多元醇滲透、氧化應激、糖基化等。目前，臨床治療DC 以控制血糖為前提，并針對DC 的發病機制開發了AR 抑制劑、糖基化抑制物、抗氧化劑等各種藥物。當前，維生素D、同型半胱氨酸、胱抑素C 等指標與DC 的相關性，以及研究發現的多種治療白內障的相關靶點，為進一步治療DC 提供了思路，值得我們繼續深入探討和挖掘。