PCSK9抑制劑在ASCVD中的應(yīng)用進展

梁東　黃世見

【關(guān)鍵詞】動脈粥樣硬化性心血管疾病；PCSK9抑制劑；低密度脂蛋白膽固醇

中圖分類號：R541.1文獻標志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.08.012

動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）是世界范圍內(nèi)導致死亡的主要原因之一，其中血脂異常，特別是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）［1］增高是ASCVD發(fā)生、發(fā)展和惡化的重要推手。LDL-C是2021年美國心臟協(xié)會（AHA）更新用來評估心血管風險的七個因素之一［2］。在ASCVD的治療策略中，血脂水平管理，尤其LDL-C的管理始終處于核心地位，目前基于他汀類的降脂療法，使LDL-C達標率偏低。更低的LDL-C目標和殘留ASCVD風險推動了對其他調(diào)脂藥物的研究，PCSK9抑制劑是降脂領(lǐng)域的新藥，其主要通過阻斷PCSK9與LDL-C受體結(jié)合，促進血液中LDL-C的清除，使LDL-C達標率更高。同時，PCSK9抑制劑還可通過阻止炎性單核細胞與內(nèi)皮黏附、抑制炎性因子的表達等抑制炎癥通路，延緩動脈粥樣硬化的進展。PCSK9抑制劑可能通過快速、安全地降低LDL-C，抑制血管炎癥反應(yīng)，改善動脈粥樣硬化斑塊，從而降低心血管不良事件，改善患者的預后。因此，以PCSK9抑制劑為基礎(chǔ)的強化降脂治療方案在ASCVD風險管理方面將發(fā)揮積極作用。本文將從ASCVD患者血脂的現(xiàn)狀、PCSK9及PCSK9抑制劑等相關(guān)問題的研究進展進行介紹。

1ASCVD患者的血脂現(xiàn)狀

目前他汀類藥物是降低LDL-C的主要治療方法，然而在全世界范圍內(nèi)，基于他汀類藥物的降脂療法，LDL-C達標率仍然偏低，特別是極高危ASCVD患者。研究表明：我國ASCVD患者即使接受降脂治療，LDL-C達標率仍較低，總體LDL-C達標率僅為37.3%，其中極高危ASCVD患者尤為嚴峻，LDL-C達標率僅為26.9%［3］。最近真實世界的歐洲數(shù)據(jù)表明，在極高危ASCVD患者中，只有很少的患者達到LDL-C的目標：只有18%（≈1/6）的高危患者達到了2019年歐洲指南中<55 mg/dL （<1.4 mmol/L）的LDL-C目標，而只有39%的患者達到了2016年<70 mg/dL （<1.8 mmol/L）的目標［4］。美國的一項前瞻性研究觀察了ASCVD患者2年以上的治療模式，發(fā)現(xiàn)只有31.7%的患者總體LDL-C水平<70 mg/dL （<1.8 mmol/L）［5］。LDL-C達標率偏低的可能原因為一些患者不能耐受高強度的他汀類藥物，一些患者即使使用高強度他汀類藥物還是無法達到LDL-C的目標值，甚至還有少數(shù)患者完全無法耐受他汀類藥物，當然還有部分患者長期口服他汀類藥物的依從性不佳［6-7］。

2PCSK9

PCSK9是最早由Seidah等人于2003年發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)元中參與細胞凋亡機制的一種蛋白水解酶［8］。這種蛋白質(zhì)分布廣泛，但主要存在于肝臟、小腸、腎臟和肌肉組織中。PCSK9主要表達的肝細胞是LDL顆粒從血液中清除的主要場所，通過肝細胞膜上表達的LDL受體（LDLR）介導的內(nèi)吞作用實現(xiàn)。PCSK9針對位于LDLR上的表皮生長因子樣重復序列同源結(jié)構(gòu)域A（EGFA樣），導致LDLR和LDL顆粒不能夠分離，整個復合體被引導到溶酶體進行降解，使細胞表面的LDLR不能循環(huán)，并以這種方式減少了低密度脂蛋白顆粒從血漿中清除［9］。

PCSK9基因的功能獲得突變已被證明會導致家族性高膽固醇血癥（FH），并增加動脈粥樣硬化和心血管疾病的風險［10］。同一基因中的錯義突變的功能獲得與高膽固醇血癥有關(guān)，這是由于細胞表面LDLR表達的減少；反過來，功能喪失突變會導致低膽固醇血癥和低密度脂蛋白血漿水平降低40%［10］。

此外，PCSK9還通過產(chǎn)生過量載脂蛋白B（ApoB）來調(diào)節(jié)總膽固醇和極低密度脂蛋白水平。PCSK9在肝細胞中過度表達會增加VLDL的產(chǎn)生和循環(huán)甘油三酯水平，沒有PCSK9的小鼠餐后甘油三酯水平降低。PCSK9基因純合缺失的小鼠內(nèi)臟脂肪組織積累更多，極低密度脂蛋白膽固醇受體水平更高，這一發(fā)現(xiàn)也證明了PCSK9在極低密度脂蛋白調(diào)節(jié)中的作用［11］。

3動脈粥樣硬化斑塊與PCSK9

動脈粥樣硬化斑塊形成的始動過程是單核細胞和巨噬細胞因氧化低密度脂蛋白積聚而轉(zhuǎn)化為泡沫細胞的過程。PCSK9直接促進動脈粥樣硬化的過程。一方面，PCSK9促進單核細胞在動脈粥樣硬化病變中的募集，另一方面，PCSK9激活處于促炎狀態(tài)的白細胞，從而釋放細胞因子，特別是與動脈粥樣硬化過程相關(guān)的IL-1［12］。此外，PCSK9也是由內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的，由于產(chǎn)生了活性氧（ROS），這種酶的表達被增強，導致促進單核細胞黏附的黏附分子的高表達，有利于斑塊的進展。在小鼠模型中，阿莫羅布單抗治療可減少動脈粥樣硬化病變的大小和單核細胞的募集［13］。此外，MARQUES等人發(fā)現(xiàn)阿莫羅布單抗治療可降低中性粒細胞和嗜酸性粒細胞的活化和趨化性［14］。依洛尤單抗治療可顯著減少動脈粥樣硬化斑塊體積，并通過減少脂質(zhì)核心增加纖維帽厚度改善斑塊穩(wěn)定性［15-17］。斑塊體積的變化與主要心血管不良事件（MACE）的發(fā)生有明確相關(guān)性，斑塊體積百分比（PAV）每減少1%，MACE風險約降低20%［18］。因此，PCSK9抑制劑可能通過減少動脈粥樣硬化斑塊體積及改善斑塊的穩(wěn)定性來降低患者MACE事件的發(fā)生。

4PCSK9抑制劑（PCSK9i）

目前已經(jīng)研發(fā)出多種PCSK9抑制劑，在PCSK9生命周期的不同階段對其進行抑制。PCSK9抑制劑可分為3種不同的類型：①LDLR結(jié)合抑制，②PCSK9合成抑制，③自催化加工抑制。LDLR結(jié)合抑制阻止PCSK9與低密度脂蛋白受體結(jié)合，使更多的LDL受體循環(huán)到細胞表面，進一步清除低密度脂蛋白［19］。PCSK9合成抑制包括在翻譯水平上阻止PCSK9的形成，使PCSK9基因沉默。自催化加工抑制包括中斷PCSK9的自動加工，從而阻止PCSK9的成熟和細胞分泌［19］。

4.1單克隆抗體目前發(fā)展最快的PCSK9i是單克隆抗體（mAbs）。根據(jù)使用的人類遺傳物質(zhì)的百分比，這些抗體還可以進一步分為小鼠抗體、嵌合抗體、人源化抗體或完全人類抗體。2015年7月，依洛尤單抗（evolocumab）成為首個獲得歐洲藥品管理局（EMA）批準用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥的PCSK9單抗。隨后不久，依洛尤單抗被FDA批準用于治療無法達到目標LDL-C水平的患者的一種選擇［20］。依洛尤單抗是一種完全人類抗體，通過與PCSK9相對平坦的區(qū)域結(jié)合來抑制PCSK9，阻止PCSK9與LDLR的相互作用。依洛尤單抗的半衰期為11～17天。在皮下注射推薦的每兩周140 mg或每月一次420 mg后，可實現(xiàn)依洛尤單抗對PCSK9的最大抑制［21］。國外部分研究顯示，與安慰劑相比，依洛尤單抗聯(lián)合他汀類藥物治療，可以觀察到LDL-C顯著下降并能長期維持在一個比較低的水平。在LAPLACE-2隨機、雙盲、對照研究中，共納入2067例原發(fā)性高膽固醇血癥和混合性血脂異常患者，與安慰劑相比，依洛尤單抗在第 12 周的平均時間，LDL-C水平降低了63%～75%［22］。在OSLER研究中，隨機、對照入選4465例原發(fā)性高膽固醇血癥和混合性血脂異常患者，與單獨的標準治療相比，依洛尤單抗將LDL-C水平降低了61%，從120 mg/dL降至48 mg/dL（P<0.001）［23］。FOURIER試驗共研究了27 525例患者，與安慰劑相比，依洛尤單抗聯(lián)合他汀類藥物治療48周后LDL-C水平下降并維持59%。注射部位反應(yīng)是依洛尤單抗組較安慰劑組明顯升高的唯一不良事件（2.1% vs 1.6%，P<0.001），而且這些反應(yīng)是輕微的［24］。在降低LDL-C的同時，F(xiàn)OURIER亞組分析還可以觀察到，依洛尤單抗顯著降低心肌梗死（MI）患者近遠期心血管事件發(fā)生的風險［25］。在依洛尤單抗獲得歐洲批準后的一周內(nèi)，阿莫羅布單抗（alirocumab）被FDA批準為另外一種單抗PCSK9i。阿莫羅布單抗也是一種完全人源化的單克隆抗體，在4～8小時內(nèi)可最大限度地抑制循環(huán)PCSK9，在穩(wěn)定狀態(tài)下半衰期為17～20天［26］。每兩周皮下給藥150 mg或每月給藥300 mg，可顯著降低LDL-C［26］。對阿莫羅布單抗進行的隨機試驗的薈萃分析表明，當添加到基線他汀類藥物治療中時，使用阿莫羅布單抗治療可使LDL-C進一步降低60.5%（95% CI：53.9%～66.7%）［21］。在ODYSSEY outcomes研究中評估了對心血管結(jié)局的影響。該項多中心隨機研究納入18 924名急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者，經(jīng)過平均2.8年的隨訪期，與安慰劑相比，使用阿莫羅布單抗治療的MACE的主要復合終點的發(fā)生率顯著減少（HR=0.85，95%CI：0.78～0.93，P<0.001）［27］。其中基線低密度脂蛋白水平大于100 mg/dL（2.6 mmoL/L）的患者風險降低最大（HR=0.76，95% CI：0.65～0.87，P<0.001）［27］。伯考賽珠單抗（bococizumab）也是一種人源化單抗，因為在其使用的過程中產(chǎn)生高水平的抗藥物抗體而停止使用。高水平的抗藥物抗體與LDL-C的顯著降低相關(guān)［19］。盡管單克隆抗體PCSK9抑制劑經(jīng)常與他汀類藥物聯(lián)合使用，但值得注意的是，單克隆抗體PCSK9抑制劑單獨治療也有效。ESCARTES試驗表明，與單純飲食治療的安慰劑相比，依洛尤單抗降低了（55.7±4.2）%的LDL-C水平［28］。依洛尤單抗或阿莫羅布單抗治療一般耐受性良好。PCSK9抗體最常見的不良反應(yīng)是注射部位反應(yīng)，發(fā)生在2.5%～5.9%的患者中，大多數(shù)患者的臨床病情較輕［29］。

4.2小干擾RNA因利司然（inclisiran）是一種雙鏈小干擾RNA（siRNA），通過特異性靶向肝臟中的PCSK9 mRNA，抑制肝臟中PCSK9蛋白的合成。siRNA是雙鏈非編碼RNA，由乘客鏈和引導鏈組成。它們通過選擇性地阻礙與引導鏈互補的信使RNA（mRNA）的翻譯來沉默基因。因利司然在RNA誘導沉默復合體（RISC）的幫助下與編碼PCSK9的mRNA結(jié)合。一旦配對，RISC激活RNase并裂解mRNA，阻止PCSK9蛋白的形成。因利司然在mRNA被降解后仍保持活性，這也是因利司然長期有效的原因之一。另一個因素是它降低了細胞內(nèi)和細胞外的PCSK9水平。因利司然比單克隆抗體更方便，每年只需要2～3劑。最小劑量也增加了堅持長期治療的機會［30］。在ORION項目的各研究結(jié)果中可以觀察到，因利司然可以長效且顯著降低LDL-C水平，其中在ORION-10中可以觀察到LDL-C水平降低了52.3%，Lp（a）降低了25.6%［31］。在ORIONⅢ期試驗中，可以觀察到因利司然顯著降低了復合MACE 事件［OR（95% CI）：0.74（0.58～0.94）］，但并未降低致死性和非致死性心肌梗死［OR（95% CI）：0.80（0.50～1.27）］或致死性和非致死性卒中［OR（95% CI）：0.86（0.41～1.81）］［32］。局部注射部位反應(yīng)是因利司然最常見的不良反應(yīng)，大多數(shù)情況下是輕微的。總的來說，因利司然耐受性和安全性良好［33］。

5ASCVD的降脂治療方案

根據(jù)來自隨機臨床試驗、前瞻性隊列研究和孟德爾隨機化研究的大量觀察，LDL-C和ASCVD風險之間建立了對數(shù)線性關(guān)系，并且LDL-C的降低總是獨立于使用降脂治療而導致心血管風險降低。他汀類藥物治療中位隨訪5年的隨機臨床試驗已經(jīng)證實，每降低1 mmol/L的LDL-C，主要心血管事件的風險就會按比例降低22%［34］。此外，部分ASCVD患者即使接受中、高強度他汀類藥物治療后心血管事件殘余風險仍較高，即10年心血管事件的發(fā)生率仍超過30%［35］。

因此，對ASCVD患者以風險分層的方式管理LDL-C尤為重要［36-37］。2018年美國心臟協(xié)會（AHA）及美國心血管病學會（ACC）將ASCVD患者的風險分為極高風險和非極高風險，推薦極高風險的ASCVD患者，如果LDL-C仍然高于70 mg/dL（≥1.8 mmol/L），則加用依折麥布和/或PCSK9抑制劑［36］。然而對于極高風險的ASCVD患者，即使LDL-C達到1.8 mmol/L的目標后，仍然有很大的殘余風險，并且多項研究表明，進一步降低LDL-C后患者可能會得到更多的獲益。因此，2019年歐洲心臟病學會（ESC）的歐洲動脈粥樣硬化學會指南和最近的2021年ESC指南建議對于極高危ASCVD患者，推薦LDL-C的目標低于55 mg/dL（1.4 mmol/L），同時LDL-C比基線降低≥50%［37-38］。2020年中華醫(yī)學會心血管病學分會（CSC）結(jié)合我國患者特點，在極高危的ASCVD患者的基礎(chǔ)上，提出了超高危ASCVD患者的概念，并給出超高危ASCVD患者的管理策略，在生活方式干預的基礎(chǔ)上，①預計他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療可以達標（LDL-C＜1.4 mmol/L且較基線降幅≥50%）的患者，建議他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療，如果他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療4～6周LDL-C不達標（LDL-C＜1.4 mmol/L 且較基線降幅≥50%），建議聯(lián)合PCSK9抑制劑治療；②預計他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療不能達標（LDL-C＜1.4 mmol/L 且較基線降幅≥50%）的患者，建議他汀類藥物聯(lián)合PCSK9抑制劑治療；③任何種類或劑量的他汀類藥物不耐受的患者，建議非他汀類藥物治療［39］。

6總結(jié)

有效降低LDL-C對于極高風險的ASCVD患者至關(guān)重要。PCSK9抑制劑已顯示出良好的安全性和顯著降低LDL-C及改變心血管不良事件的能力，是我們現(xiàn)有的降脂治療方法的新補充。在他汀類藥物不能達到LDL-C目標水平的患者或他汀類藥物不耐受的患者以及極高風險的ASCVD患者中，PCSK9抑制劑為降低LDL-C的治療提供了新選擇。參考文獻［1］ GUEDENEY P， GIUSTINO G， SORRENTINO S， et al. Efficacy and safety of alirocumab and evolocumab：a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials［J］.Eur Heart J，2019：ehz430.

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（收稿日期：2023-02-10修回日期：2023-03-31）

（編輯：梁明佩）