射頻消融治療鄰近胃腸道肝細胞癌的長期療效和安全性

溫釗,臧鐵柱,姜衛波,張炫,江艷麗

(河南科技大學第二附屬醫院 超聲科,河南 洛陽 471000)

原發性肝癌已位列全球惡性腫瘤發病率第6位以及致死率第3位[1]。肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是肝癌中最常見的病理類型,具有高度的侵襲性和異質性。手術切除一般被認為是極早期和早期HCC患者的首選治療方法[2]。以射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)為代表的熱消融技術因具有保留肝功能和達到類似手術切除的治療效果等優點被多個指南推薦作為HCC的一線治療方式[3-4]。

目前熱消融技術對高危部位的HCC的根治性效果仍然存在較大的爭議。研究表明,熱消融治療鄰近胃腸道、膽囊等危險部位的HCC可能由于熱傳導對胃腸道、膽囊等組織造成不可逆的熱損傷、穿孔[5-6]。但最近的研究表明,在危險部位和非危險部位HCC治療中,RFA在技術療效、局部腫瘤進展(local tumor progression,LTP)或并發癥發生率等方面無差異[7-8]。然而,這些研究包括多個不同的高危部位(如胃腸道、膽管、膽囊和膈肌等),使結果可能存在混雜偏倚。有研究對比了鄰近胃腸道的HCC的人群,但研究的治療方式為RFA聯合化療栓塞或酒精注射等,而無單獨對比RFA治療胃腸道旁和非胃腸道旁HCC的安全性和療效差異,尤其是針對極早期及早期HCC人群[5,9]。因此,本研究采用傾向評分匹配(propensity score matching,PSM)來比較RFA作為鄰近胃腸道HCC(≤3 cm)人群一線治療方式的長期療效和安全性。

1 對象和方法

1.1 研究對象

在河南科技大學第二附屬醫院2018年6月至2022年12月接受經皮超聲引導下RFA治療的189例HCC患者。納入標準:(1)結節數≤3個且直徑≤3 cm;(2)Child-Pugh分級A/B級;(3)首次發病;(4)術前實驗室檢查符合手術要求。排除標準:(1)大血管和/或膽管侵犯的影像學證據;(2)肝外轉移;(3)腹水;(4)合并其他器官惡性腫瘤史;(5)術前接受過其他抗腫瘤治療;(6)鄰近膽囊、膈肌、心包、大血管附近腫瘤;(7)鄰近胃腸道和非鄰近胃腸道腫瘤同時存在(鄰近胃腸道定義為距離胃腸道5 mm以內)。根據上述標準,共計排除46例患者(非初發15例、肝外轉移8例、術前抗腫瘤治療8例、以前或現狀存在其他器官惡性腫瘤6例、預后信息缺失7例、鄰近胃腸道和非鄰近胃腸道腫瘤共存者2例),根據腫瘤位置,將入組的143例HCC患者分為鄰近胃腸道組(40例)和非鄰近胃腸道組(103例)。

1.2 RFA及設備

RFA設備(LDRF-120S,綿陽立德)配合一次性16GRFA針在實時超聲引導下進行消融治療。局部皮下浸潤麻醉后,消融術中靜脈注射咪達唑侖(江蘇九旭,國藥準字H20153019)0.06 mg·kg-1達到鎮靜作用。所有的治療均由2名經驗豐富的超聲介入醫生按照術前規劃進行。術前對患者的肝臟腫瘤進行超聲評估,定位穿刺目標,選擇穿刺路徑。必要時使用超聲造影和/或水隔離技術,提高腫瘤的顯示及定位。在治療過程中,RFA設備設定100 W,通過常規灰階超聲實時監測消融的高回聲區域,除鄰近包膜下區域外,所有病灶均計劃消融邊界至少≥5 mm。對于危險部位不能充分消融的,可以輔助酒精硬化或放射性粒子輔助消融治療。當氣化樣強回聲完全覆蓋包塊及周圍肝臟時,可以結束本次消融,并在退針過程中,常規消融針道。術后即刻進行超聲造影,觀察腫瘤是否被消融完全,如果發現有腫瘤殘留,則需要進行二次消融,并計算技術成功率。靜脈注射氟馬西尼(浙江仙琚,國藥準字H20063822)0.5 mg以誘導鎮靜恢復。在手術當天和第2天進行抗生素治療(圖1)。 消融輔助技術包括水隔離、放射性粒子、無水酒精注射、融合成像等[9-12]。

圖1 1例HCC患者行超聲引導下RFA術前后超聲聲像圖

患者男,51歲,肝右葉HCC。A為RFA術前超聲顯示肝右葉Ⅴ～Ⅵ段處27 mm×25 mm×26 mm低回聲結節;B為RFA術前在肝臟周圍進行水隔離;C為超聲引導下RFA術;D為強回聲氣體覆蓋整個腫瘤及周圍肝實質區域。

1.3 隨訪

術后3 d及1個月行超聲造影或增強磁共振成像,以評估消融效果。如果發現殘留的腫瘤,則進行補充消融,并計算技術有效率。首次消融治療后1個月、術后1 a內每3個月及以后每4～6個月分別進行1次實驗室檢查、胸部CT、上腹部增強CT或增強MRI檢查。根據臨床癥狀、影像學檢查和治療后實驗室檢查記錄評估并發癥。記錄術后1個月并發癥發生情況。腫瘤轉移記錄為延遲事件[13]。

1.4 療效評估

本研究的主要結果是LTP和無病生存(disease free survival,DFS)率;次要結果是總生存(overall survival,OS)率和嚴重并發癥。LTP是指在至少1次增強隨影像檢查證明完全消融后,在消融區或鄰近地區出現新的腫瘤病灶[8];而肝內復發定義為在遠離消融區的肝實質出現新的腫瘤灶;肝外復發定義為在其他器官出現新的腫瘤灶[14]。DFS以首次RFA治療至腫瘤局部進展、肝內遠端復發、肝外復發或死亡事件發生的間隔時間計算[15]。OS計算為與任何原因相關的死亡,從初始RFA治療之日起,至2022年12月31日最后1次門診隨訪或死亡。嚴重并發癥是導致額外治療或護理干預、延長住院時間的臨床事件[16]。

1.5 PSM

使用PSM法均衡研究人群的基線信息[10]。將性別、年齡、年齡-合并癥得分(age-adjusted charlson comorbidity index,aCCI)、Child-Pugh分級、病因、肝硬化、腫瘤數目、腫瘤大小、谷草轉氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase,GOT)、谷丙轉氨酶(glutamic-pyruvic transaminase,GPT)、谷氨酰轉肽酶(glutamyl transpeptidase,GGT)、血清白蛋白(serum albumin,ALB)、血清甲胎蛋白(alpha fetal protein,AFP)、總膽紅素(total bilirubin,TBIL)、血糖(blood glucose,GLU)、血小板計數(blood platelet,PLT)和凝血酶原時間(prothrombin time,PT)納入logistic回歸模型計算傾向性評分,采用無替換最優卡尺為0.05的1∶1的最近鄰匹配算法生成匹配的患者。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 入組患者的一般資料比較

未匹配隊列的特征如表1所示,兩組間的病因、PT差異有統計學意義(P<0.05)。使用PSM共確定了37對HCC患者,年齡、肝病的原因、腫瘤大小及肝功能等實驗室檢查結果均衡(P>0.05)。見表2。

表1 PSM前入組患者的一般資料比較

表2 PSM后入組患者的一般資料比較

2.2 PSM人群治療效果

兩組輔助技術應用率差異有統計意義(P=0.009),技術成功率、技術有效率、局部療效、術后住院時間及并發癥/嚴重并發癥發生率差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 PSM人群RFA圍手術期治療效果

2.3 PSM人群RFA術后預后比較

PSM組的中位隨訪時間為36個月(鄰近胃腸道組36個月,非鄰近胃腸道組 36個月)。鄰近胃腸道組和非鄰近胃腸道組1 a(97% 比100%)、2 a(93%比100%)、3 a(89%比93%)的OS發生率差異無統計學意義(P=0.953)。此外,鄰近胃腸道組和非鄰近胃腸道組1 a(75%比71%)、2 a(60%比63%)、3 a(56%比63%)的DFS發生率差異無統計學意義(P=0.405)。見圖2和表4。

表4 PSM人群RFA術后OS率、DFS率比較

2.4 PSM人群OS率和DFS率的危險因素

單因素分析結果見表5。多因素分析顯示,肝硬化(HR 10.731,95% CI 2.097～54.923,P=0.004)、RBC(HR 0.123,95% CI 0.022～0.689,P=0.017)是OS的獨立危險因素,aCCI(HR 1.463,95% CI 1.170～1.828,P=0.001)是DFS的獨立危險因素。鄰近胃腸道不是DFS(P=0.411)及OS(P=0.954)的獨立危險因素。

圖2 匹配后鄰近胃腸道組和非鄰近胃腸道組1、2和3 a累積OS率及DFS率

表5 傾向性評分匹配人群OS率、DFS率的單因素Cox分析

3 討論

經皮熱消融術作為一種微創和有效的治療方法越來越多地被用于肝腫瘤的治療[17]。以RFA為代表的熱消融技術具有保留肝功能和達到類似手術切除治療效果等優點。LTP是評價熱消融治療效果的重要指標之一,與其相關的獨立危險因素主要包括消融邊緣不足[18]、腫瘤大小[19]和高危部位[10]。因此,研究腫瘤位于高危部位(如鄰近胃腸道)是否影響RFA的療效具有實際的臨床意義。

高危部位的HCC(如胃腸道、膽囊、膈肌、肝門和大血管)通常難以順利穿刺,且可能損傷鄰近重要器官[20-22]。經皮熱消融術在鄰近胃腸道周圍HCC的治療應用中效果一直存在爭議,其原因主要包括以下幾個方面:(1)胃腸道旁腫瘤的熱消融伴隨有胃腸道穿孔的風險;(2)為了避免胃腸道熱損傷,減小消融范圍,可能會增加LTP的發生率。近些年隨著消融技術、輔助技術的不斷提升[23],近期研究證實了RFA治療鄰近胃腸道HCC的安全性及療效[24]。然而,這些研究是主要針對國外人群,未均衡患者的基線信息且隨訪周期短。

本研究使用PSM平衡減少兩個研究組之間的基本臨床特征。與非胃腸道旁腫瘤相比,雖然腫瘤在胃腸道旁位置導致輔助技術應用次數的增加(P<0.05),但胃腸道旁位置對RFA治療HCCs的遠期療效(DFS、OS)、不良事件發生率、技術成功率/有效率和術后住院時間無影響。Wang等[25]研究表明RFA作為3～5 cm孤立性肝癌患者的一線治療可能提供與腹腔鏡肝切除術相當的總生存率。本研究主要針對直徑≤3 cm的HCC人群,在3～5 cm肝癌患者中的療效有待進一步研究。

本研究中主要應用的消融輔助技術為水隔離,尤其是對于位于肝臟邊緣鄰近胃腸道的腫瘤,使用生理鹽水將肝臟與胃腸道分離,在消融過程中,提高腫瘤顯示的對比度,有利于腫瘤充分消融的同時也避免了胃腸道的熱損傷概率[11]。Liu等[7]報道建立人工腹水后,有6.8%的患者出現了腹膜轉移,本研究無針道種植轉移或腹腔,可能是由于在RFA結束時,退針過程中常規進行針道消融,從而有效地控制了腫瘤播散的概率。

盡管本研究使用PSM平衡基線特征,但仍有幾個局限性。首先,由于回顧性研究和PSM后的樣本丟失,仍存在不可避免的偏倚。其次,作為單中心、小樣本研究,本研究結果需要前瞻性多中心研究進一步驗證。

4 結論

在合適的HCC人群中,配合輔助技術時,經皮RFA作為胃腸道旁和非胃腸道旁HCC一線治療方案的遠期療效以及并發癥的發生率差異無統計學意義。