貝利尤單抗治療系統性紅斑狼瘡的研究進展

廖玉芳，謝 彤

（廣東醫科大學附屬醫院風濕免疫科，廣東 湛江 524000）

系統性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一種發病機制尚不明確的慢性自身免疫性疾病，可導致全身多個器官受累，主要包括腎臟、關節、神經系統和血液系統等[1-2]。目前相關研究發現，遺傳、激素、環境以及免疫系統的異常等因素都參與了SLE 的發生發展[2]，而細胞損傷和體液免疫的異常在其中起著關鍵性作用[3]。T 淋巴細胞紊亂、B 淋巴細胞異?；罨?，導致多種自身抗體產生，形成免疫復合物沉積在器官和組織中，導致機體發生各種炎癥和細胞損傷，最終造成受累器官的損害[4]。大量證據表明，B 淋巴細胞過度反應參與SLE 的發病機制，其主要通過自身抗體形成、抗原呈遞及細胞因子異常產生導致SLE 的發生[4]。貝利尤單抗（Belimumab）是一種全人源免疫球蛋白單克隆抗體，能夠與可溶性B 淋巴細胞刺激因子（B-lymphocyte stimulator，BLyS）結合并抑制其生物活性[5]。目前，貝利尤單抗靜脈用制劑及皮下用制劑被批準用于年齡大于18 歲的活動性自身抗體陽性SLE 患者的治療，而美國、歐盟、巴西、中國、日本和俄羅斯等國家已批準在5 歲以下的兒童患者中靜脈使用貝利尤單抗[6]。2020 年，貝利尤單抗還成為美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的第一個用于治療成人活動性狼瘡性腎炎（Lupus nephritis，LN）的藥物。然而，關于貝利尤單抗在SLE患者中的真實療效以及安全性，仍值得進一步探討。本文就貝利尤單抗治療SLE 的研究進展進行綜述，以期為本病的治療及相關研究提供參考。

1 貝利尤單抗與BLyS

BLyS 是一種腫瘤壞死因子超家族的可溶性配體，是B 淋巴細胞分化、體內平衡和選擇的重要因素。BLyS可與三種受體結合，包括BLyS 受體3（BR3，也稱為BAFF-R）、跨膜激活劑和鈣調節劑以及親環蛋白配體相互作用物（TACI）、B 淋巴細胞成熟抗原（BCMA）。BLyS 是BR3 的唯一配體，而TACI 和BCMA 可與BLyS或增殖誘導配體（APRIL）結合。通過BR3 進行的BLyS信號傳導可以使未成熟B 淋巴細胞進一步分化并轉化為初始成熟B 淋巴細胞，而TACI 和BCMA 與APRIL的相互作用在新生漿細胞的存活中發揮著重要作用。SLE 患者在自身抗原的刺激下，BLyS 水平升高，從而進一步促使自身反應性B 細胞的存活以及自身抗體的產生[7]。貝利尤單抗是一種全人源重組IgG1γ 單克隆抗體，能夠與可溶性BLyS 結合并阻斷BLyS 與其細胞受體之間的相互作用[8]，從而抑制B 細胞（包括自身反應性B 細胞）的存活并減少B 細胞分化為產生免疫球蛋白的漿細胞，減少免疫復合物的沉積，同時記憶B 細胞和T 細胞群沒有減少，對機體免疫功能的影響較小[9]，它是第一個被FDA 獲批用于治療SLE的生物制劑[10]。

2 貝利尤單抗的隨機對照研究

從拉丁美洲、亞太地區和東歐等多個地區納入867 例SLE 疾病活動度（SLEDAI-2000）評分≥6 分的SLE 患者，分別接受靜脈滴注貝利尤單抗1 mg/kg、貝利尤單抗10 mg/kg 或安慰劑治療，持續48 周的Ⅲ期、隨機、安慰劑對照臨床試驗BLISS-52[11]結果顯示，1 mg/kg 貝利尤單抗組（51%）及10 mg/kg 貝利尤單抗組（58%）在第52 周時的SRI 反應率均高于安慰劑組（44%），且差異均有統計學意義；與安慰劑組相比，貝利尤單抗組的醫生整體評估（PGA）評分顯著降低至少0.3 分，超過一半的貝利尤單抗組患者SLEDAI-2000 評分降低超過4 分。而在24 至52周的治療期間，10 mg/kg 貝利尤單抗組激素用量減少50% 的患者比例與安慰劑組相比顯著增加[11]。Ⅲ期臨床試驗BLISS-72[12]觀察時間為72 周，結果顯示，貝利尤單抗10 mg/kg 組（38.5%）和1 mg/kg 組（39.1%）與安慰劑組（32.4%）相比，SRI 反應率在數值上更高，但差異無統計學意義，這可能與在第52周至76 周時每組都增加了7% 的失訪率有關。一項事后分析指出，基線時疾病活動度高、抗雙鏈ds-DNA抗體陽性、低補體以及應用糖皮質激素治療的SLE 患者使用貝利尤單抗聯合標準方案治療獲益更大[13]。在對BLISS-52 和BLISS-76 研究的匯總分析中，與安慰劑相比，接受貝利尤單抗治療的SLE 患者在第8周、12 周和52 周時慢性病治療功能評估（FACIT）-疲勞量表評分均有明顯改善，健康相關生活質量有所提高，對于長達6 年隨訪的部分患者，其疲勞狀況較基線時有持續顯著改善[14]。為了評估貝利尤單抗在東北亞人群中的療效以及皮下制劑的使用療效，兩項Ⅲ期試驗BLISS-NortheastAsia[15]及BLISS-SC[16]隨后展開。在中國、韓國及日本的49 個中心進行的BLISSNortheastAsia 研究共納入了677 例患者，分別接受貝利尤單抗10 mg/kg 或安慰劑治療，結果顯示貝利尤單抗組中有更多患者在第52 周時達到了主要療效終點（53.8% 對40.1%，P＜0.05），同時累計激素用量顯著低于安慰劑組（P＜0.05）[15]。而BLISS-SC 研究旨在評估每周皮下注射200 mg 貝利尤單抗的有效性、安全性和耐受性，結果表明每周皮下給藥200 mg 后的藥代動力學曲線與每月靜脈給藥10 mg/kg 的藥代動力學曲線是一致的，且療效與靜脈注射用貝利尤單抗一致，SRI-4 應答率高于安慰劑組，且嚴重復發風險及中位時間顯著低于安慰劑組[16-17]。

上述研究中，均未將重度活動性LN 納入，而一項長達104 周的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究BLISS-LN[18]納入了448 名接受標準方案治療的活動性LN 患者，貝利尤單抗組在接受標準方案治療的基礎上加用10 mg/kg 的貝利尤單抗治療。研究結果顯示，在第104 周時達到主要療效腎臟反應的貝利尤單抗組患者（43%）顯著多于安慰劑組（32%），且貝利尤單抗組發生蛋白尿增加、腎功能受損等腎臟相關事件和死亡的風險更低?；诹硪粋€B 細胞靶向治療的生物制劑利妥昔單抗（Rituximab）在兩項大型隨機對照試驗EXPLORER[19]和LUNAR[20]中均未能達到主要終點，相關研究發現這可能與利妥昔單抗的B細胞耗竭引發了BLyS 水平激增導致自身反應性B 細胞活化有關[21]。最近英國進行的一項為期52 周的Ⅱ期臨床試驗BEAT-LUPUS[22]最終納入52 名SLE 患者接受利妥昔單抗（首次1.0 g 劑量，間隔2 周后再次注射1.0 g）治療，4 至8 周后被隨機分配（1:1）接受靜脈注射貝利尤單抗（10 mg/kg）或安慰劑治療52周，結果顯示利妥昔單抗聯合貝利尤單抗治療能顯著降低血清抗雙鏈ds-DNA 抗體水平，與單獨使用利妥昔單抗相比，聯合使用貝利尤單抗治療52 周時抗體水平降低了70%，并且能夠降低SLE 嚴重發作的風險。但該研究樣本量較小，在試驗開始時，并沒有關于利妥昔單抗和貝利尤單抗聯合用藥的安全性數據。最新的一項GSK[23]研究評估了暫時停止靜脈注射貝利尤單抗對SLE 患者的影響，結果顯示在用藥24 周停用貝利尤單抗治療后重新開始治療不會導致輸注后的全身反應或產生抗藥物抗體，在治療假期組和長期停藥組中，CD19、CD20 和初始B 細胞計數在停藥16 周后開始恢復到治療前水平，但在治療后迅速降至最低水平。

3 貝利尤單抗的真實世界研究

多項隨機臨床試驗證明了貝利尤單抗對SLE 患者有較好的療效及安全性。然而，臨床試驗嚴格的納入和排除標準以及一致的伴隨用藥要求會縮小研究人群，可能會限制真實臨床實踐中貝利尤單抗對SLE 患者群體的真實評價[24]。自貝利尤單抗獲批以來，許多觀察性研究證實了該藥在真實世界中的有效性及安全性，為貝利尤單抗在臨床中的應用提供了進一步的依據。OBSEver 研究納入830 例SLE 患者進行回顧性觀察研究，結果顯示應用貝利尤單抗治療6 個月后，82.8% 的患者總體臨床改善≥20%，48.1% 的患者總體臨床改善≥50%，12.9% 的患者病情可接近正常化，總體臨床改善≥80% ；78.1% 的患者在6 個月后可以減少或停用糖皮質激素，而超過一半的患者激素用量可以維持在≤7.5 mg/d，并且在真實世界的臨床治療中耐受良好[25]。BeRLiSS 研究納入了意大利24 個中心共466 例靜脈使用貝利尤單抗的活動性SLE 患者進行回顧性分析，中位隨訪期為18 個月，在使用貝利尤單抗治療12 個月時，71.7% 的患者可達到低疾病活動度，41.1% 的患者實現緩解，并且隨著治療的延續，實現疾病緩解或低疾病活動的患者比例持續上升；治療第48 個月時，75.8% 的患者可實現低疾病活動，58.8% 的患者可達到緩解；而基線時SLE 損傷指數（SDI）評分越低，在≥25% 的隨訪時間實現緩解和≥50% 的隨訪時間實現低疾病活動的可能性越高[26]。

4 貝利尤單抗的安全性

臨床研究表明貝利尤單抗對于SLE 具有很好的臨床療效，然而其安全性如何值得進一步探討。在BLISS-52 研究中，安慰劑組與貝利尤單抗組（1 mg/kg、10 mg/kg）的總不良事件發生率相似，且發生嚴重感染、死亡和輸液反應的比率相仿[11]。而在BLISS-76研究中，與安慰劑組相比，盡管貝利尤單抗組感染的總發生率略高，且1 mg/kg 和10 mg/kg 的貝利尤單抗組發生嚴重感染的頻率更高，分別為23.2%、22.3%，安慰劑組為19.6%，但三組總不良事件的發生率相當[12]。一項關于Ⅱ期及Ⅲ期的匯總數據發現，貝利尤單抗的大多數輸液反應發生在前兩次輸液期間，第一次輸注發生率最高，而第二次給藥后所有輸液反應的發生率在各治療組之間相似（0.9% ～1.0%）[27]。與單獨使用標準方案治療相比，聯合使用貝利尤單抗治療的患者精神不良事件報告頻率更高，超過16% 的患者在使用貝利尤單抗時出現了精神不良事件，主要表現為抑郁相關的不良反應、失眠及焦慮，在貝利尤單抗1 mg/kg 組和10 mg/kg 組分別報告了1 例自殺病例[27]。BASE 研究是迄今為止最大的一項SLE 臨床研究，其在33 個國家納入4018 例成人SLE 患者進行了一項雙盲、隨機、安慰劑對照、為期52 周的Ⅳ期試驗，以評估靜脈注射貝利尤單抗的全因死亡率及不良事件，隨訪2 ～5 年，隨訪期間貝利尤單抗組中有10例（0.50%）患者死亡，安慰劑組中有8 例（0.40%）患者死亡；各組嚴重感染、機會性感染和其他相關感染、黑素瘤皮膚癌和其他惡性腫瘤的發生率相似，而貝利尤單抗組出現輸液反應、重度抑郁、自殺或自殘的患者比例比安慰劑組高[28]?？傮w而言，貝利尤單抗的安全性似乎是可以接受的，在Ⅲ期臨床試驗和長期隨訪數據中，嚴重感染、死亡和惡性腫瘤的發生率較低。然而，在決定開始使用貝利尤單抗時，應慎重考慮其對精神方面的影響，特別是既往有精神疾病史的患者[29]。

5 小結

貝利尤單抗聯合標準方案治療能有效降低SLE患者的疾病活動度，減少激素用量，降低疾病的復發風險，且能夠改善LN 患者的腎臟功能及預后。B 細胞靶向治療近年來為SLE 的治療提供了一種全新的選擇，而貝利尤單抗作為第一個獲批用于治療SLE 的生物制劑，其表現出的良好療效及安全性為SLE 患者實現長期小劑量激素甚至零激素疾病緩解提供了一個極具前景的選擇。但對于一些嚴重不良事件及長期不良反應、停藥后的疾病活動情況以及與其他生物制劑如利妥昔單抗等藥物聯用是否能獲得更好療效及安全性如何，仍需要通過更長期的研究來評估。