血清膽紅素、Cys-C、血脂在糖尿病足診斷中的臨床意義

陳洪才 馬靜 王莉

2型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2，T2DM）是一種內分泌疾病，多由胰島素分泌不足或利用度欠佳所致，使得體內血糖難以穩定控制，從而出現異常升高，且高血糖狀態下存在一定毒性，會損傷體內微血管、神經及大血管等組織，久之可危害眼睛、心臟、腎臟等多種重要器官，降低患者生存質量[1-2]。糖尿病足為T2DM最常見的并發癥之一，在高血糖影響下，患者踝關節遠端的足部血管及神經可發生病變，使得足部供血不足，從而誘發足部疼痛、麻木、皮溫下降等多種癥狀，嚴重者還可伴有潰爛、壞死等，甚至需要截肢，影響患者日?；顒幽芰3-4]?？紤]糖尿病足對生活影響之大，臨床將其防治作為T2DM患者疾病管理的重點，以減少截肢的發生，改善患者生活質量。血清膽紅素為人膽汁內的主要色素，其水平變化不僅能夠反映肝功能，正常生理狀態下還具有抗氧化等多種作用，可作為一種保護因子[5]。胱抑素C（cystatin c，Cys-C）是體內胱氨酸代謝的產物，屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑，其主要經腎小球濾過，不受飲食、年齡等多種因素影響，其水平異常則提示腎功能受損[6]。血脂指標可準確反映機體脂代謝狀態，在糖代謝持續紊亂狀態下，也可引起血脂代謝異常。該類指標在糖尿病足發生后也可出現異常變化，但關于該類指標在預測糖尿病足發展中的價值尚不明確。鑒于此，本研究分析T2DM患者血清膽紅素、Cys-C、血脂指標在糖尿病足發生的預測價值，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年6月—2022年6月臨沂市精神衛生中心收治的50例糖尿病足患者作為觀察組，另選同期收治的50例T2DM患者作為對照組，同期50例健康體檢者作為健康組。（1）觀察組：男性27例，女性23例；年齡48～75歲，平均（58.63±4.18）歲；身體質量指數20～28 kg/m2，平均（24.65±1.59）kg/m2；吸煙史：20例吸煙，30例未吸煙；飲酒史：17例飲酒，33例未飲酒。（2）對照組：男性25例，女性25例；年齡46～74歲，平均（58.59±4.15）歲；身體質量指數20～28 kg/m2，平均（24.62±1.57）kg/m2；吸煙史：21例吸煙，29例未吸煙；飲酒史：16例飲酒，34例未飲酒。（3）健康組：男性26例，女性24例；年齡45～77歲，平均（58.68±4.22）歲；身體質量指數19～28 kg/m2，平均（24.57±1.53）kg/m2；吸煙史：22例吸煙，28例未吸煙；飲酒史：19例飲酒，31例未飲酒。三組年齡、性別等基礎資料相比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入及排除標準

納入標準：糖尿病足符合《中國糖尿病足防治指南（2019版）（Ⅰ）》[7]中診斷；T2DM[8]為空腹血糖（asting plasma glucose，FPG）＞7.0 mmol/L，或餐后2 h血糖（2 h postprandial plasma glucose，2 hPG）＞11.1 mmol/L；健康體檢者血糖均正常；認知功能良好；研究對象及家屬知情同意。排除標準：肝腎功能不全；伴有惡性腫瘤；存在急性心腦血管?。?型糖尿病、妊娠期糖尿病等；伴有嚴重應激刺激。

1.3 方法

所有研究對象均于清晨采集5 mL空腹血，按3000 r/min速度離心10 min，離心半徑13 cm，獲得血清后開展檢測。血糖水平：采用全自動血糖分析儀（深圳邁瑞公司，BS420型）檢測FPG、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）水平，并同樣方法采集餐后2 h血液，離心處理后檢測2 hPG水平。血清膽紅素：采用全自動生化分析儀（深圳邁瑞公司，BS-350E）檢測血清總膽紅素水平，方法使用化學氧化法。Cys-C：采用全自動生化分析儀檢測Cys-C水平。血脂指標：采用全自動生化分析儀檢測總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平。所有檢測步驟均嚴格按照實驗室要求及試劑說明書進行，最大限度降低實驗誤差，確保獲得數據真實有效。采用Wagner分級評價糖尿病足嚴重程度，其中將Wagner 0級或1級分為低級別組（n＝23），將Wagner 2級或3級分為中級別組（n＝18），將Wagner 4級或5級分為高級別組（n＝9）。

1.4 觀察指標

（1）血糖水平：比較三組FPG、2 hPG、HbA1c水平差異。（2）血清膽紅素、Cys-C及血脂指標：比較三組膽紅素、Cys-C、TC、TG、LDL-C及HDL-C水平差異。（3）不同嚴重程度患者各指標水平：比較低級別、中級別及高級別糖尿病足患者膽紅素、Cys-C、TC、TG、LDL-C及HDL-C水平差異。（4）預測糖尿病足發生的價值：繪制ROC曲線分析膽紅素、Cys-C、TC、TG、LDL-C、HDL-C及聯合檢測預測糖尿病足發生的臨床價值。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0統計學軟件分析數據。計數資料用n（%）表示，行χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，進行F檢驗；繪制ROC曲線并計算曲線下面積（AUC）值，AUC值＞0.90表示診斷效能極高，0.71～0.90表示診斷效能良好，0.50～0.70表示診斷效能較差。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察組、對照組及健康組血糖水平對比

觀察組FPG、2 hPG、HbA1c高于對照組、健康組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 觀察組、對照組及健康組血糖水平對比（±s）

表1 觀察組、對照組及健康組血糖水平對比（±s）

注：與對照組相比，aP＜0．05；與健康組相比，bP＜0．05；觀察組與對照組FPG比較，t＝10．637，P＜0．001；觀察組與健康組FPG比較，t＝32．073，P＜0．001；觀察組與對照組2 hPG比較，t＝8．371，P＜0．001；觀察組與健康組2 hPG比較，t＝31．832，P＜0．001；觀察組與對照組HbA1c比較，t＝7．131，P＜0．001；觀察組與健康組HbA1c比較，t＝25．635，P＜0．001；對照組與健康組FPG比較，t＝23．902，P＜0．001；對照組與健康組2 hPG比較，t＝26．680，P＜0．001；對照組與健康組HbA1c比較，t＝18．784，P＜0．001。

組別FPG（mmol/L）2 hPG（mmol/L）HbA1c（%）觀察組（n＝50）12．35±1．42ab15．63±1．85ab10．15±1．26ab對照組（n＝50）9．62±1．13b12．84±1．46b8．45±1．12b健康組（n＝50）4．82±0．86a6．12±1．02a5．01±0．65a F值540．516543．569315．080 P值＜0．001＜0．001＜0．001

2.2 觀察組、對照組及健康組血清膽紅素、Cys-C及血脂指標對比

觀察組膽紅素水平低于對照組、健康組，Cys-C、TC、TG、LDL-C高于對照組、健康組，HDL-C低于對照組、健康組差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 觀察組、對照組及健康組血清膽紅素、Cys-C及血脂指標對比（±s）

表2 觀察組、對照組及健康組血清膽紅素、Cys-C及血脂指標對比（±s）

注：與對照組相比，aP＜0．05；與健康組相比，bP＜0．05。觀察組與對照組膽紅素比較，t＝7．587，P＜0．001；觀察組與健康組膽紅素比較，t＝21．023，P＜0．001；觀察組與對照組Cys-C比較，t＝20．480，P＜0．001；觀察組與健康組Cys-C比較，t＝27．501，P＜0．001；觀察組與對照組TC比較，t＝3．881，P＜0．001；觀察組與健康組TC比較，t＝11．447，P＜0．001；觀察組與對照組TG比較，t＝8．996，P＜0．001；觀察組與健康組TG比較，t＝36．979，P＜0．001；觀察組與對照組LDL-C比較，t＝6．866，P＜0．001；觀察組與健康組LDL-C比較，t＝19．142，P＜0．001；觀察組與對照組HDL-C比較，t＝4．985，P＜0．001；觀察組與健康組HDL-C比較，t＝16．354，P＜0．001；對照組與健康組膽紅素比較，t＝13．518，P＜0．001；對照組與健康組Cys-C比較，t＝9．504，P＜0．001；對照組與健康組TC比較，t＝9．141，P＜0．001；對照組與健康組TG：t＝26．731，P＜0．001；對照組與健康組LDL-C比較，t＝12．729，P＜0．001；對照組與健康組HDL-C比較，t＝12．343，P＜0．001。

組別膽紅素（μmol/L）HDL-C（mmol/L）觀察組（n＝50）7．85±1．12ab1．75±0．28ab5．74±0．68ab2．98±0．36ab3．97±0．42ab0．82±0．12ab對照組（n＝50）9．58±1．16b0．83±0．15b5．28±0．49b2．35±0．34b3．42±0．38b0．95±0．14b健康組（n＝50）12．84±1．25a0．58±0．11a4．42±0．45a0．96±0．14a2．49±0．35a1．42±0．23a F值231．355503．93874．409605．117189．364171．979 P值＜0．001＜0．001＜0．001＜0．001＜0．001＜0．001 Cys-C（mg/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）

2.3 不同嚴重程度患者各指標水平

50例糖尿病足患者依據Wagner分級可分為23例低級別、18例中級別，9例高級別；高級別組膽紅素水平低于中級別組、低級別組，Cys-C、TC、TG、LDL-C高于中級別組、低級別組，HDL-C低于中級別組、低級別組，健康組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 不同嚴重程度患者各指標水平對比（±s）

表3 不同嚴重程度患者各指標水平對比（±s）

注：與中級別組相比，aP＜0．05；與高級別組相比，bP＜0．05。低級別組與中級別組膽紅素比較，t＝3．508，P＝0．001；低級別組與高級別組膽紅素比較，t＝5．431，P＜0．001；低級別組與中級別組Cys-C比較，t＝6．644，P＜0．001；低級別組與高級別組Cys-C比較，t＝8．753，P＜0．001；低級別組與中級別組TC比較，t＝2．533，P＝0．015；低級別組與高級別組TC比較，t＝4．173，P＜0．001；低級別組與中級別組TG比較，t＝6．004，P＜0．001；低級別組與高級別組TG比較，t＝9．548，P＜0．001；低級別組與中級別組LDL-C比較，t＝4．362，P＜0．001；低級別組與高級別組LDL-C比較，t＝7．009，P＜0．001；低級別組與中級別組HDL-C比較，t＝5．810，P＜0．001；低級別組與高級別組HDL-C比較，t＝6．859，P＜0．001；中級別組與高級別組膽紅素比較，t＝2．519，P＝0．019；中級別組與高級別組Cys-C比較，t＝2．727，P＝0．012；中級別組與高級別組TC比較，t＝1．857，P＝0．075；中級別組與高級別組TG：t＝4．433，P＜0．001；中級別組與高級別組LDL-C比較，t＝3．323，P＝0．003；中級別組與高級別組HDL-C比較，t＝2．569，P＝0．017。

組別膽紅素（μmol/L）HDL-C（mmol/L）低級別組（n＝23）9．28±1．15ab1．22±0．23ab5．25±0．57ab2．23±0．32ab3．46±0．39ab1．12±0．16ab中級別組（n＝18）8．02±1．13b1．78±0．31b5．76±0．722．86±0．35b4．02±0．43b0．85±0．13b高級別組（n＝9）6．89±1．03a2．14±0．35a6．35±0．893．53±0．41a4．65±0．53a0．72±0．11a F值16．22340．5658．73848．56026．21332．765 P值＜0．001＜0．001＜0．001＜0．001＜0．001＜0．001 Cys-C（mg/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）

2.4 預測糖尿病足發生的價值

繪制ROC曲線分析顯示，膽紅素、Cys-C、TC、TG、LDL-C、HDL-C及聯合預測糖尿病足發生的曲線下面積分別為0.816、0.747、0.710、0.697、0.650、0.764、0.963，聯合檢測價值最高。見表4、圖1。

表4 預測糖尿病足發生的價值

圖1 預測糖尿病足發生的價值ROC曲線

3 討論

T2DM的病因復雜，胰島素分泌不足及胰島素抵抗為其主要病因，一旦胰島β細胞功能受損，則會減少胰島素的分泌量，從而難以抑制體內血糖水平升高，無法實現有效降糖，形成糖尿病[9-10]。同時，即使患者的胰島素分泌處于正常狀態，若機體對胰島素的敏感性下降，無法充分利用胰島素的降糖作用，形成胰島素抵抗，亦會導致血糖異常升高。而高血糖對機體損害較大，高糖毒性可引起下肢周圍神經病變，減弱患者肢體感覺能力，使足部對異物、冷熱或壓力等感受敏感性下降，易受外傷等形成潰瘍，且運動神經損傷后會影響足部肌肉，造成肌肉逐漸萎縮[11-13]。高糖毒性下還可造成血管功能損傷，誘發供血功能障礙，從而減少下肢血流量，導致足部發生缺血缺氧性損傷，進而誘發足部疼痛、皮溫下降等癥狀，且缺血后局部營養代謝異常，久之可增大感染、潰瘍風險。因此，若能于T2DM早期對糖尿病足的發生進行預測，則有助于臨床加強血糖控制管理，減少糖尿病足的發生，改善患者生活質量。

血清膽紅素是由衰老的紅細胞裂解釋放出的血紅蛋白產生，具有一定毒性，當其水平異常升高時可引起大腦及神經系統不可逆損害，且可反映肝臟功能。而隨著臨床對膽紅素的深入研究發現，該物質具有良好抗氧化、抗炎作用，在正常生理狀態下，其可抑制p38絲裂原活化蛋白激酶信號通路，阻斷平滑肌細胞增殖，并經蛋白激酶B-內皮型一氧化氮合酶通路介導血管生成；膽紅素還可抑制氧化應激反應，并阻止炎癥介質的釋放，從而減輕高血糖狀態下的微炎癥狀態及氧化應激損傷，避免動脈粥樣硬化發生，通過降低細胞黏附分子的表達來緩解動脈僵硬度[14-15]。因此，血清膽紅素在糖尿病足的發生及發展中屬于保護因子，其水平偏低會增加疾病發生風險。Cys-C為半胱氨酸蛋白酶抑制劑，正常情況下Cys-C產生與釋放入血處于恒定速率下，可自由經腎小球濾過，并于近曲小管部位被重吸收及代謝分解，不會返回血液循環內，而腎臟是清除Cys-C的唯一器官，腎功能發生障礙，則會使得血清內Cys-C水平異常升高[16]。一直以來Cys-C均作為腎功能評價的重要指標，但臨床發現，其也可參與慢性血管并發癥的病理過程，參與細胞內外蛋白水解調控過程。Cys-C處于高水平狀態sc破壞血管內皮，加速血管疾病發生。而糖尿病足患者在高糖毒性影響下，易出現下肢血管病變，導致Cys-C水平異常升高。血糖與血脂也存在密切關系，兩者均屬于代謝性疾病，可相伴而行、相互促進。長期高血糖會降低人體內胰島素/胰高血糖素比值，使脂肪加速分解，大量脂肪酸及甘油進入肝臟內，增加高脂血癥風險，且糖尿病患者體內腎上腺素、去甲腎上腺素會不斷增多，刺激膽固醇合成酶的增加，使膽固醇水平上升[17-18]。同時，糖尿病患者易出現肥胖現象，肥胖也可引起脂代謝紊亂。TC為血液內脂蛋白所含膽固醇之總和，膽固醇為細胞膜主要構成部分，也是機體合成多種生理活性物質的重要原料，其血清濃度能反映脂代謝情況；TG以非水合形式貯存于體內，具有供給及儲存能源作用，還可保護及固定內臟；LDL-C為膽固醇運輸至肝外組織的重要運載工具，其水平升高可增加心血管疾病風險；HDL-C則富含磷脂質，能促進膽固醇代謝，為抗動脈粥樣硬化的脂蛋白；在糖尿病進展過程中，可引起上述代謝紊亂，從而與糖尿病相互促進，加重患者病情進展，增加血糖控制難度，從而導致糖尿病持續進展，增加糖尿病足發病風險。

本研究結果顯示，觀察組FPG、2 hPG、HbA1c高于對照組、健康組；觀察組膽紅素水平低于對照組、健康組，Cys-C、TC、TG、LDL-C高于對照組、健康組，HDL-C低于對照組、健康組；50例糖尿病足患者依據Wagner分級可分為23例低級別、18例中級別，9例高級別；高級別組膽紅素水平低于中級別組、低級別組，Cys-C、TC、TG、LDL-C高于中級別組、低級別組，HDL-C低于中級別組、低級別組；提示糖尿病足患者體內血糖紊亂更嚴重，且膽紅素、Cys-C、TC、TG、LDL-C、HDL-C可良好評估糖尿病足血糖水平。本研究結果顯示，繪制ROC曲線分析顯示，膽紅素、Cys-C、TC、TG、LDL-C、HDL-C及聯合預測糖尿病足發生的曲線下面積分別為0.816、0.747、0.710、0.697、0.650、0.764、0.963，聯合檢測價值最高；提示血清膽紅素、Cys-C及血脂指標在預測糖尿病足發展中具有重要價值，聯合檢測可提高預測價值。分析原因sc，糖尿病足的發生可涉及多個環節，單一指標的檢測對于病情的評估較為局限，且易受多種因素影響降低準確性。聯合檢測則可優勢互補，更全面的評估患者疾病狀態，避免單一檢測的局限性，降低外界因素干擾，從而提高預測的準確性。

綜上所述，血清膽紅素、Cys-C及血脂指標在糖尿病足患者中存在明顯異常表達，多項指標聯合檢測可提高疾病發生的預測價值，有助于早期識別高風險群體，做好血糖控制管理，減少糖尿病足發生。