擴張的血管周圍腔隙在阿爾茨海默病海馬萎縮中的作用*

邵元偉 朱 彥 周 群

江蘇大學附屬醫院影像科,江蘇省鎮江市 212001

阿爾茨海默病是目前為止全世界范圍發病最為廣泛的一種腦退行性病變,其導致的嚴重記憶力衰退、認知障礙以及語言功能損害的一系列臨床癥狀給家庭及社會帶來了沉重負擔。阿爾茨海默病的一個重要表現就是海馬萎縮,海馬是中樞神經系統中負責學習記憶及情感調控的重要核團,國內外諸多研究均表明阿爾茨海默病的嚴重程度與海馬萎縮程度強烈相關。擴張的血管周圍腔隙(dVRS)以往被認為是無功能的一種正常結構,但近期有一系列研究表明dVRS的成分十分復雜,其內含有的多種細胞因子起到炎癥損傷、阻礙遞質傳遞以及血腦屏障破壞等神經有害作用,其存在狀態與多種神經退行性疾病及精神疾病相關[1-2]。阿爾茨海默病中dVRS介導的海馬萎縮可能是疾病發生發展的關鍵,這種變化能夠利用高場MRI準確檢測并重建分析,通過基于dVRS存在狀態評估的海馬萎縮預測分析能夠客觀指導阿爾茨海默病的干預方案,并有助于研究阿爾茨海默病發病機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2022年1—12月就診于我院神經內科及老年科并診斷為阿爾茨海默病的患者共125例,診斷依據美國精神疾病診斷及統計學手冊第4版中阿爾茨海默病的診斷標準。初步收集的患者通過以下條件進一步篩選:(1)本人或監督人同意接受研究組研究方案;(2)無磁共振檢查禁忌證;(3)磁共振檢查排除顱腦器質性病變;(4)排除其他腦退行性病變或精神疾病;(5)無藥物、酒精或毒品依賴。再次篩選后,最終入組77例阿爾茨海默病患者為病例組,其中男56例,女21例,平均年齡(75±3.1)歲,平均受教育年限(10.4±2.3)年,平均身高(160±10.4)cm,平均體重(63.2±8.7)kg,均為右利手。同時收集正常受試者30例,受試者均來自江蘇大學附屬醫院退休職工,篩選標準同病例組,其中男20例,女10例,平均年齡(73±2.9)歲,平均受教育年限(11.4±2.4)年,平均身高(161±9.6)cm,平均體重(65.1±7.7)kg,均為右利手。本研究經江蘇大學附屬醫院倫理委員會批準,所有受試者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 磁共振圖像數據采集。數據采集設備使用SIMENS公司3.0 T Magneton Trio型號MRI 儀配以8通道頭顱專用線圈;受試者進行數據采集前由研究組成員進行相關注意事項告知以及情緒安撫工作,靜坐15～20min后以仰臥位、頭先進方式進床以及定位。頭顱常規掃描序列及參數如下:T1加權成像(T1WI),重復時間(Repetition time,TR)= 450ms,回波時間(Echo time,TE)=10ms;T2加權成像(T2WI),TR=4 350ms,TE=95ms;液體衰減反轉恢復序列(FLAIR),TR=8 200ms,TE=113ms;彌散加權成像(DWI),TR=4 000ms,TE=97ms。海馬掃描:采用平行于腦干的斜冠狀位T1WI-3D結構掃描序列,TR=450ms,TE=10ms。所采集的數據統一光盤儲存以便后續進行數據處理。

1.2.2 海馬及dVRS的識別、重建與分析。海馬及dVRS的MRI結構重建通過mimics17.0軟件進行,分別由三名高年資主治醫師單獨進行,見圖1。

圖1 基于mimics軟件的海馬及dVRS的重建、分割及提取

海馬重建及體積計算:(1)參照國內學者Wang發布的磁共振中人類海馬結構解剖標志點及邊緣識別標準在斜冠狀位T1WI-3D圖像中進行逐層海馬的勾勒[3];(2)同樣參照上述辦法對海馬頭部、體部以及尾部進行邊界勾勒;(3)利用mimics17.0軟件對勾勒的海馬進行重建,同時對海馬不同部位的重建掩模進行賦色以便區別;(4)利用mimics17.0軟件中的自動計算功能對重建的海馬總體及不同部位進行體積計算。

dVRS重建及體積計算:(1)參照Martinez-Ramirez在Stroke雜志發布的dVRS識別標準進行dVRS的識別及邊緣勾勒[4],識別標準如下:形態規則、邊緣光整,分布與穿支血管伴行,所有序列信號與腦脊液信號一致,無占位效應及周圍膠質增生信號;(2)利用mimics17.0軟件對勾勒出的dVRS進行三維重建并賦色;(3)對dVRS重建結構進行體積計算并統計總體積。

2 結果

2.1 病例組與正常組雙側海馬體積及dVRS形態學指標對比分析 對比正常組,病例組雙側海馬體積下降明顯,雙側海馬中dVRS數目及總體積增加明顯,見表1。

表1 病例組與正常組雙側海馬體積及dVRS形態學指標對比

2.2 病例組雙側海馬dVRS分布及形態學情況分析 病例組中,雙側海馬頭部dVRS的分布較其他部位更為廣泛,dVRS的總體積更大,見表2。

表2 病例組雙側海馬dVRS分布及形態學情況(%)

2.3 病例組雙側海馬dVRS形態學指標與海馬體積相關性分析 病例組中,雙側海馬體積與海馬內dVRS的數目和總體積均呈負相關(左側海馬dVRS數目與左側海馬體積相關系數:r=-0.486,P<0.05,左側海馬dVRS總體積與左側海馬體積相關系數:r=-0.572,P<0.05;右側海馬dVRS數目與右側海馬體積相關系數:r=-0.421,P<0.05,右側海馬dVRS總體積與右側海馬體積相關系數:r=-0.465,P<0.05),見圖2。

圖2 病例組雙側海馬dVRS形態學指標與海馬體積相關圖

2.4 病例組雙側海馬dVRS存在狀態對海馬體積萎縮預測價值的ROC曲線分析 病例組中,左側海馬dVRS數目AUC=0.845,靈敏度66.76%,特異度94.81%;左側海馬dVRS總體積AUC=0.920,靈敏度76.67%,特異度98.70%;右側海馬dVRS數目AUC=0.722,靈敏度60.00%,特異度83.12%;右側海馬dVRS總體積AUC=0.872,靈敏度80.00%,特異度81.82%。見圖3。

圖3 病例組雙側海馬dVRS存在狀態對海馬體積萎縮預測價值的ROC圖

3 討論

阿爾茨海默病是一種嚴重影響人類認知、記憶以及學習能力的退行性腦病,近幾年呈逐年上升的發病趨勢,不僅影響患者自身的生活質量,也給家庭以及社會帶來不小的經濟負擔。目前阿爾茨海默病的發病機制仍在不斷探索之中,主要集中在腦內β淀粉樣蛋白異常沉積、腦內Tau蛋白過度磷酸化以及神經纖維纏結等研究熱點之中[5-6]。近期有國外報道長期的神經慢性炎癥在阿爾茨海默病中扮演了重要角色,而過往被人忽視的dVRS可能是神經慢性炎癥的一種重要表現形式,同時也可能是促進病情發展的一種重要病理因素[7]。準確理解阿爾茨海默病中dVRS對于腦結構的損傷模式成為探索阿爾茨海默病發生發展機制的重要切入口,同時也為臨床干預手段的制定及預后評估提供數據支持。

阿爾茨海默病最重要的變化是負責學習記憶的海馬核團不可逆性萎縮,這種萎縮的微觀體現的是大量神經元的凋亡及功能喪失[8]。基于現代MRI成像技術的進步,對于海馬結構體積計算及分析的準確性及可靠性逐步上升,現已成為無創性評估阿爾茨海默病腦結構變化及病情評估的一項重要客觀手段[9]。依據之前dVRS產生對腦結構損傷的潛在理論性基礎,采用高場MRI成像手段評估阿爾茨海默病患者海馬結構中dVRS存在狀態對海馬萎縮影響的作用成為本研究的一個重要目的,旨在形成基于海馬結構dVRS存在狀態的疾病發展預測模型。

本研究通過對比發現,相較于正常組,病例組雙側海馬中dVRS分布更為明顯、數目更多且總體積更為龐大,同步的,病例組海馬體積出現了明顯的縮小;在dVRS形態學指標與海馬體積的相關性分析中發現dVRS數目越多、總體積越大,所在海馬體積就萎縮得更為明顯。提示dVRS介導了海馬萎縮的發生發展;近年國外Jokinen通過大鼠模型的研究發現dVRS里填充的并非單純腦脊液[10],其內液體中的炎癥因子含量很豐富,尤其是對神經細胞毒性較大的IL-1β、IL-6和TNF-α[11],這些毒性炎癥因子一方面促進dVRS鄰近的海馬神經細胞凋亡,另一方面能夠損害該區域血管內皮細胞功能,促使更多炎癥因子的滲入,加重該區域神經細胞凋亡速度和程度[12]。在dVRS分布研究中,發現雙側海馬頭部dVRS的分布較其他海馬部分更為明顯,提示海馬頭部更為明顯的受損敏感性,海馬頭部被認為是與記憶功能最為密切相關的亞結構,阿爾茨海默病出現了海馬頭部嚴重損害也高度符合其核心癥狀的解釋。通過對海馬中dVRS分布、數目、體積的研究以及相關性分析,證明了dVRS存在狀態越明顯,該區域腦結構萎縮亦會隨之加重。

基于以上研究結果,本研究小組通過對dVRS多種形態學指標的分析以及海馬萎縮程度的觀察,建立了基于MRI圖像分析技術的阿爾茨海默病海馬萎縮預測的模型。依據本實驗模型預測結果來看,影像科醫生能夠通過觀察dVRS的存在狀態預測阿爾茨海默病對象的海馬是否存在萎縮以及萎縮程度,為阿爾茨海默病患者的臨床干預方案以及預后評估起到充分的數據模型支撐。同時,本研究結果在一定程度上輔證了阿爾茨海默病中由dVRS介導的海馬神經細胞炎癥毒性凋亡作用。