基于腦腸軸理論探究難治性癲癇*

吳璐華 黃如敏 李澤民 王 寧

南京中醫藥大學,江蘇省南京市 210023

癲癇是大腦神經元異常釋放所致的短暫性大腦機能失常。全世界約有7 000萬以上癲癇患者,其中約30%患者為難治性癲癇[1]。2009年,全球抗癲癇協會和有關學者將難治性癲癇界定為兩種合適的、可耐受的抗癲癇藥物,經適當治療方法和足量藥物處理后(單藥或聯合用藥)仍未能抑制新發生的癲癇。難治性癲癇發病機制復雜,目前多認為與炎癥因子過度釋放、神經遞質興奮—抑制失衡、神經膠質細胞增生活化等原因導致神經元異常放電相關。臨床上目前主要采用藥物、外科手術刺激迷走神經、生酮飲食等方式治療。目前中醫多采用定癇丸、柴胡疏肝湯、柴貝止癇湯等以化痰息風、疏肝解郁、活血化瘀之法治療癲癇,常從肝論治,以痰瘀立論,但對于難治性癲癇的治療效果卻不盡人意。基于現代醫學腦腸軸理論和臨床治療效果,筆者發現治療難治性癲癇從健脾化痰、通調下焦角度入手,并結合個體寒熱虛實變化靈活用藥,取得了較好的臨床療效,現總結治療思路以饗同道。

1 基于腦腸軸理論探究難治性癲癇

1.1 難治性癲癇與腦腸軸 腦腸軸是腸道與大腦進行信息轉換溝通的雙向反饋調節通道,一方面大腦通過迷走神經及其他途徑對腸道蠕動、分泌功能進行調節,另一方面腸道微生物群改變可能通過免疫、神經—內分泌等途徑啟動炎癥反應并對中樞及周圍神經系統產生影響,從而引起腦功能變化[2]。由脾虛大鼠的研究模型發現,脾虛失運引起的消化功能活動和某些功能的紊亂與腦腸肽分泌失調相關。腸道菌群紊亂時,胃腸道黏膜屏障通透性升高,炎性介質可滲透入腦組織參與免疫反應,誘導小膠質細胞活化,觸發炎性通路級聯反應,釋放白介素1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子(TNF-α)和白介素6(IL-6)等一系列促炎細胞因子,提高細胞內Ca2+濃度,有效增加神經元興奮性[3]。細胞內信號通路激活后,參與血腦屏障構成的小膠質細胞過度表達,阻礙藥物進入腦實質,引發耐藥性癲癇[4]。而神經膠質細胞的調節分布也顯著影響神經元表達,其中谷氨酸(GLU)與γ-氨基丁酸(GABA)之間的平衡失調是導致耐藥性癲癇發作的重要機制。當谷氨酸—谷氨酰胺循環功能紊亂時,神經元異常放電,神經元活性提高,誘發癲癇[5]。

1.2 癲癇與腦腸軸的中醫源流

1.2.1 癲癇的病因病機:中醫學認為,風、氣、火、痰、瘀等病理因素易導致人體氣機逆亂、元神失控而癇病發。其病位在腦,涉及肝、脾、腎。主要病機在于腦失所主,神志失常。《素問·奇病論》曰:“人生而有病癲疾者……病名為胎病,此得之在母腹中時,其母有所大驚,氣上而不下,精氣并居,故令子發為癲疾也”。系由孕婦受驚,驚則氣亂,胎氣逆亂致小兒臟氣失衡,脾腎不足,運化失權,痰濁內生,阻滯氣機,氣不上承,腦中無氣而癇發;或飲食不節,素傷脾氣,脾氣虛則痰飲積聚,恰逢七情失調,氣機紊亂,痰飲蒙蔽清竅導致癇發;或因跌撲產傷,瘀血留滯,伏于經絡,致血脈閉塞,腦不接氣,神失所依而癇發。

1.2.2 腦腸之間經絡相通,臟腑互聯: 中醫理論中,腸與脾胃關系密切,足陽明胃經循行入腦,胃與腦經氣相通,而脾俞和胃俞經膀胱經循行絡腦,亦加強了脾胃—膀胱經—腦的聯系。其次,腦腸之間通過臟腑聯系。在生理功能上,腎與脾為先后天之本,相生相資,脾的陰陽根植于腎陰腎陽,而腎藏精,精生髓,腦為髓海,精氣生化為神志活動提供物質基礎,又因神亦馭氣統精,氣血津液的生成又依賴神的主宰,是故脾—腎—腦相互溝通聯系。在人體內環境的整體調控中,腸道菌群參與維持促炎因子與抗炎因子的平衡,亦符合中醫理論中講究整體與陰陽平衡的理念。

1.3 基于腦腸軸理論提出健脾化痰、通調下焦治法 縱觀治療癇病案例,大多以痰瘀立論,基于痰為治癇之本,臨床上雖能取得一定療效,但在治療難治性癲癇時,治療效果卻并不理想。結合腦腸軸理論,筆者推測,失敗案例可能沒有考慮痰瘀的來源和去路。首先,難治性癲癇反復發作,加上西藥長期副作用的影響,日久則耗傷正氣,而脾虛不運則進一步加重津液代謝失調,痰濁源源不斷地產生,聚于腦部,同時癇病往往先天稟賦不足,需以后天之本補先天之不足,所以臨證健脾補虛乃重中之重。但目前在大多臨床治療上,僅以石菖蒲、半夏、膽南星等藥物祛痰開竅,并未著重考慮“脾為生痰之源”,須知治療時應當以炒白術、山藥、雞內金、黨參一類健脾益氣扶正,固本培元。其次,難治性癲癇多見便秘,腑氣不通易致氣機不暢、氣血逆亂,更加加重腦氣不通癥狀。而在既往醫家治療案例中,多以化瘀通絡、鎮肝熄風之法診療氣機逆亂,未考慮到通調下焦給邪出路,而腦腸軸理論為治療難治性癲癇提供了新思路,即通過脾胃、腸來改善腦功能,筆者在臨床實踐中總結概括為健脾化痰,通調下焦之法。

2 案例舉隅

患兒男,9歲。2017年10月28日首診。患兒因夜寐不安半年余,不自主搖頭4年余來我科就診。患兒素有自閉癥,時狂躁不安,多悲易驚,打人毀物,不能自制。平日夜寐不安,便秘,常食后反流。2017年6月23日首次癲癇發作,后時常發作,平素自服西藥控制不佳。刻下:舌紅苔膩,脈微滑。西醫診斷:難治性癲癇、自閉癥、發育遲緩。中醫診斷為癇證,辨證為瘀熱互結,治以健脾化痰,通腑瀉濁之法。方藥:炒白術10g、雞內金15g、焦山楂12g、茯苓10g、生大黃8g、桑白皮12g、款冬花10g、黃連10g、竹茹20g、生地20g、麥冬20g、知母15g、玉竹10g、遠志10g、菖蒲10g、生白芍30g、酸棗仁20g。12劑水煎服。二診:服藥后情況好轉,可睡整夜覺,自控力提高,發脾氣次數減少,時便溏。因外出未帶抗癲癇藥,癲癇發作1次。首診方改生地30g、麥冬30g、竹茹30g,加生石膏10g。繼服12劑。三診:近來情況穩定,易急躁,眼干不舒。二診方加化橘紅20g、王不留行10g、路路通10g。繼服12劑。四診:情況好轉。三診方加當歸20g。繼服12劑。五診:近來上焦有火,便干。四診方加生白術20g、土茯苓20g、改黃連12g,去王不留行、路路通。繼服12劑。六診:近來頻繁尿床。五診方加小茴香10g、墨旱蓮10g。繼服12劑。七診:近來情況穩定,易急躁,眼干不舒。六診方改知母10g、生白芍20g、黃連15g、生地20g,加陳皮12g、茯神6g、僵蠶8g、地龍8g。繼服12劑。八診:近來煩躁,七診方去僵蠶、地龍、遠志、菖蒲、小茴香、墨旱蓮,改黃連10g、知母20g,加生龍骨10g。繼服12劑。九診:近來外感,咳嗽。八診方加浙貝15g、北沙參15g、百合20g。繼服12劑。十診:近來咳嗽。九診方加桑白皮15g、款冬花15g,改炒白術20g、浙貝20g。繼服12劑。因小兒用藥不宜久服,故4月(十診后)到12月未服藥。停藥期間諸癥平,癲癇未發作,持續3、4年的搖頭癥狀現已基本消失。2022年隨訪,患兒已正常上學,身體發育良好。

3 討論

癲癇病位在心腦,與肝脾腎關系密切,患者往往先天稟賦不足,體內風火痰濕兼并,臨證當補中寓調。現代醫家認為痰邪聚于腦部,內風上擾以致頭顫,治則治法多以化痰熄風為主,而筆者認為脾乃生痰之源,應當以調脾胃為先,以后天之本補先天之不足,固住當下,健中焦是核心,且癇病之人多見便秘,下焦不通則氣機不暢、濁邪郁于體內,根據“腦腸軸”理論,還需通下焦,給邪以出路。目前,一線藥物治療效果不佳,而中醫講究辨證論治,一人一方,中醫藥解決難治性疾病已成重要趨勢,筆者于南京市泰康仙林鼓樓醫院觀察診療多例難治性癲癇,發現以健脾化痰、通調下焦之法療效顯著,且藥理學也予以理論支持,其中炒白術、雞內金、焦山楂可以促進腸道益生雙歧桿菌和乳桿菌的增長,調節腸道菌群結構、抑制信號通路傳導,減少IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子釋放[6]。菖蒲、生大黃、白芍可有效降低海馬區域的小膠質細胞以及星形膠質細胞的激活率[7];竹茹能減少耐藥P蛋白的產生,遠志、茯苓能增加抑制性神經遞質 GABA釋放、降低GLU含量水平以有效對抗神經元高興奮性[8]。

本文基于腦腸軸理論,結合臨床實際診療經驗,旨在發揮祖國醫學優勢,切實緩解難治性癲癇治療瓶頸現狀,但由于癲癇治療效果觀察周期較長,大規模、充分對照參考的臨床案例收集還需進一步加強。