重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療治療晚期胃癌的效果

李小麗 曹蘇娟 胡小毛 彭亞棟 張忠山

胃癌屬于臨床上常見與高發(fā)的惡性腫瘤之一，早期缺乏特異征象，診斷率低，約40%的患者一旦表現(xiàn)出明顯的上消化道癥狀，如嘔血、便血就醫(yī)時，病情往往已發(fā)展至晚期，延誤了手術(shù)最佳治療時機(jī)。此外，胃癌病程較長，治療進(jìn)展相對較慢。據(jù)相關(guān)資料統(tǒng)計，既往晚期胃癌患者自然生存期約4個月，盡管目前延長至10個月左右，但患者病死率仍居高不下，生存質(zhì)量降低[1-3]。因此，積極地尋找晚期胃癌的新型治療模式十分迫切。靶向治療為腫瘤提供了一個新的治療方向，重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）屬于我國自主研發(fā)的一種多靶點血管內(nèi)皮抑制劑，在治療癌癥領(lǐng)域取得了優(yōu)越成績[4]。為進(jìn)一步提高患者生存期限，本研究選取湘南學(xué)院附屬醫(yī)院2020年4月—2021年4月收治的80例晚期胃癌患者，分析重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，選取湘南學(xué)院附屬醫(yī)院2020年4月—2021年4月收治的80例晚期胃癌患者，按照Excel編號的奇偶數(shù)分為兩組，各40例。對照組中男22例（55.00%），女18例（45.00%）；年齡36～77歲，平均（56.44±10.31）歲；病理分型：低分化腺癌16例（40.00%），印戒細(xì)胞癌7例（17.50%），中分化腺癌9例（22.50%），黏液腺癌4例（10.00%），腺鱗癌4例（10.00%）；卡氏（Karnofsky，KPS）評分60～80分，平均（70.05±9.97）分。觀察組中男17例（42.50%），女23例（57.50%）；年齡38～75歲，平均（56.51±10.29）歲；病理分型：低分化腺癌15例（37.50%），印戒細(xì)胞癌11例（27.50%），中分化腺癌8例（20.00%），黏液腺癌4例（10.00%），腺鱗癌2例（5.00%）；KBS評分60～80分，平均（70.69±10.03）分。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)病理組織學(xué)確診，均符合《消化系統(tǒng)惡性腫瘤診療學(xué)》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)；影像學(xué)資料與門診檔案真實且齊全；無化療禁忌證；預(yù)計生存期≥3個月；患者及其家屬表示知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤；重度感染患者；機(jī)體免疫性疾病；肝腎器質(zhì)性障礙者；伴有神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)或血液系統(tǒng)疾病者；中途退出研究者。

1.2 方法

對照組接受化療治療，第1、8天提供長春瑞濱[魯制藥（海南）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093078，規(guī)格：1 mL：10 mg]，靜脈滴注25 mg/m2，第2～4天提供順鉑（中國齊魯制藥，國藥準(zhǔn)字H20023461，規(guī)格：20 mg×5），靜脈滴注30 mg/m2，期間給予常規(guī)的止吐、鎮(zhèn)痛、營養(yǎng)支持等對癥治療，21 d為1個療程。觀察組聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素（山東先聲麥得津生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20050088，規(guī)格：15 mg/2.4×105U/3 mL/支）治療，取7.5 mg/m2重組人血管內(nèi)皮抑制素溶于500 mL生理鹽水中，靜脈滴注3～4 h，1次/d，連續(xù)用藥14 d，停用7 d，21 d為1個療程。上述兩組均連續(xù)治療6個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效。參考《實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）指南1.1版》[6]，依據(jù)可評價病灶大小評價，完全緩解（complete remission，CR）：全部消失，消失時間≥4周以上；部分緩解（partial Response，PR）：直徑總和減少≥30%；穩(wěn)定（stable disease，SD）：直徑總和減少＜30%；惡化（progression disease，PD）：可評價病灶直徑總和增加＞20%或出現(xiàn)新病灶。總有效率（RR）＝（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）血清腫瘤標(biāo)志物。清晨采集患者空腹?fàn)顟B(tài)下3 mL靜脈血，經(jīng)3 000 r/min離心處理10 min，分離取血清，使用放射免疫法檢測血清糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖類抗原199（carbohydrate antigen199，CA199）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平。（3）毒副作用。包括消化道毒性、中性粒細(xì)胞減少癥、惡心嘔吐、肝腎功能損害、靜脈炎、脫發(fā)等。（4）生活質(zhì)量。采用癌癥患者生活質(zhì)量測定表（PORTEC-3 quality of life questionnaire，QLQ-C30）評價，該量表包括生理功能（physical-function，PF，0～100分）、生理職能（role-physical，RP，0～100分）、活力（vitality，VT，0～100分）、社區(qū)功能（social function，SF，0～100分）、情感職能（role-emotional，RE，0～100分）、精神健康（mental health，MH，0～100分）、軀體疼痛（bodily pain，BP，0～100分）、總體健康（general health，GH，0～100分），得分越高，生活質(zhì)量越高[7]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究均采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察者總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 觀察組與對照組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較

治療后，觀察組CEA、CA125、CA199水平低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 觀察組與對照組血清腫瘤標(biāo)志物比較（）

表2 觀察組與對照組血清腫瘤標(biāo)志物比較（）

組別例數(shù)CEA（ng/mL）CA125（U/mL）CA199（U/mL）治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組4018.67±4.2510.42±2.1960.89±13.3630.75±4.4176.54±8.3251.19±6.67對照組4019.03±4.2215.58±2.3760.93±14.0447.62±6.2876.50±8.3462.33±6.85 t值-0.38010.1130.01313.9040.0217.407 P值-0.352＜0.0010.495＜0.0010.491＜0.001

2.3 兩組毒副作用比較

兩組毒副作用比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 觀察組與對照組毒副作用比較[例（%）]

2.4 兩組生活質(zhì)量評分比較

觀察組生活質(zhì)量評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 觀察組與對照組生活質(zhì)量評分比較（分，）

表4 觀察組與對照組生活質(zhì)量評分比較（分，）

images/BZ_104_213_3041_2300_3100.png觀察組4067.45±6.1270.53±5.7973.65±7.2868.53±6.9475.05±6.3776.63±5.2470.67±6.3572.82±7.14對照組4054.69±6.1059.42±5.3561.31±7.1654.25±6.7363.44±6.1768.79±5.0661.42±6.2860.63±6.89 t值-9.3408.9137.6439.3428.2806.8076.5517.770 P值-＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

3 討論

目前，臨床尚未完全明確胃癌發(fā)病機(jī)制，胃癌的發(fā)生、發(fā)展由多種因素共同造成，最常見有癌前病變、遺傳、環(huán)境、飲食、幽門螺桿菌感染等，大多數(shù)患者早期無癥狀表現(xiàn)，少數(shù)患者出現(xiàn)消化不良、飽脹不適感，不易引起充分重視，早期診斷效果欠佳，患者發(fā)現(xiàn)厭食、體質(zhì)量下降、上腹痛等明顯癥狀到院就診時往往已發(fā)展至晚期，出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，不能手術(shù)，化療是晚期胃癌患者的主要姑息治療手段，目的在于改善生活質(zhì)量，延長生存期。但不同化療方案雖在一定程度上抑制病情進(jìn)展，患者生存期多集中在9～11個月左右，很少突破1年，且化療在殺死癌細(xì)胞的同時也會損傷正常細(xì)胞，導(dǎo)致系列毒副作用，患者生存受益有限[8-9]。惡性腫瘤的生長、增殖均需依賴血管生成；同時，腫瘤又會誘導(dǎo)血管新生，新生血管持續(xù)為腫瘤生長提供養(yǎng)分，是原發(fā)腫瘤播散至繼發(fā)部位的通道或轉(zhuǎn)移腫瘤增殖的前提。因此，從理論上來講，抑制、破壞腫瘤血管生成，阻斷腫瘤血供，對于阻斷腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，促使腫瘤細(xì)胞壞死具有積極意義。胃癌作為富含血管的腫瘤疾病，抗血管生成靶向治療成了胃癌治療的熱門研究方向[10]。我國以大腸桿菌為蛋白表達(dá)體系，自主研發(fā)了重組人血管內(nèi)皮抑制素這一內(nèi)皮抑素，其于腫瘤微血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮作用，對血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管生成進(jìn)行抑制，遏制腫瘤遷移或增殖，促使腫瘤細(xì)胞壞死、凋亡，以此生成抗腫瘤血管[11]。本研究顯示，兩組總有效率對比，觀察組患者治療效果更優(yōu)。提示聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療能夠有效提高晚期胃癌患者近期療效，阻滯病灶轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散。經(jīng)分析：重組人血管內(nèi)皮抑制素作為抗血管生成因子，可阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞新生轉(zhuǎn)移，促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子逐漸恢復(fù)正常，改善腫瘤內(nèi)血管，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤擴(kuò)散。血清CA125作為一種大分子多聚糖蛋白，分布于上皮性卵巢癌組織及血清中，常被臨床用于輔助診斷惡性漿液性卵巢癌及上皮性卵巢癌。劉人杰[12]報道CA125在預(yù)測胃癌腹膜轉(zhuǎn)移中也具有較高敏感性，建議依據(jù)血清CA125診斷評估胃癌療效與預(yù)后。CA199屬于黏蛋白型的糖類蛋白腫瘤標(biāo)志物，最早由KOPROOWSKI在1979年提取，也是目前臨床上公認(rèn)的特異性胰腺癌輔助診斷腫瘤標(biāo)志物，在胃癌患者也呈現(xiàn)出一定表達(dá)水平[13-14]。CEA作為一種含有多糖的蛋白質(zhì)復(fù)合物，最初發(fā)現(xiàn)于結(jié)腸癌及胎兒腸組織中，除此之外也見于其他系統(tǒng)，被作為胃腸道腺癌的特異腫瘤標(biāo)志物，一般病情好轉(zhuǎn)時，血清CEA水平下降，病情發(fā)展時CEA水平升高，連續(xù)監(jiān)測CEA水平有助于掌握患者病情進(jìn)展及好轉(zhuǎn)情況。本研究中，兩組血清腫瘤標(biāo)志物對比，觀察組改善更為顯著，可恢復(fù)至正常值范圍，表明了聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療可明顯降低血清腫瘤因子水平，抑制病情進(jìn)展。此外，重組人血管內(nèi)皮抑制素以內(nèi)皮細(xì)胞為靶細(xì)胞，不會影響骨髓抑制或胃腸道黏膜，減輕了藥物治療對胃腸造成的負(fù)擔(dān)，具有極低的副作用；同時與化療聯(lián)合治療還可提高腫瘤組織中化療藥物有效濃度，優(yōu)化治療效果，減輕患者不適感，抑瘤效果顯著，改善患者生活質(zhì)量[15]。本研究顯示，與對照組相比，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），生活質(zhì)量評分則顯著升高（P＜0.05）。可見聯(lián)合治療并不會增加化療藥物的不良反應(yīng)，還有助于患者逐漸適應(yīng)當(dāng)下生活，減輕其生活負(fù)擔(dān)。多是由于聯(lián)合治療不僅能夠發(fā)揮優(yōu)勢互補，還可在一定程度上相對減少彼此用藥量、用藥頻率，避免產(chǎn)生藥物依賴性的不良反應(yīng)，減少藥物毒副作用在體內(nèi)累積量，確保患者治療的安全性、舒適性及有效性，幫助患者逐漸回歸正常生活與社交[16]。

綜上所述，采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療治療晚期胃癌，控制病情進(jìn)展效果顯著，安全可靠。