不同病情嚴重程度急性肺栓塞患者血清和肽素、白細胞介素-38、單核細胞計數/高密度脂蛋白膽固醇、D-二聚體/纖維蛋白原變化及預后影響因素分析

趙賀紅,李 群

(西南交通大學附屬醫院 成都市第三人民醫院呼吸與危重癥醫學科,四川 成都 610031)

急性肺栓塞(Acute pulmonary embolism,APE)指內源性或外源性栓子栓塞肺動脈或其分支,致血流供應突然中斷,從而引起肺循環障礙的臨床綜合佂。APE發病急驟,進展迅速,臨床病死率高達30%左右。報道[1]顯示,APE已成為繼腦卒中、冠心病后第三大致死性血管疾病,發病率呈逐年上升趨勢。APE患者可表現為呼吸困難、胸痛、咯血等,但部分患者無明顯臨床癥狀,個體差異較大,缺乏特異性臨床癥狀,故易誤診、漏診。不同病情嚴重程度APE患者的治療方式和預后各不相同[2]。因此,探討APE患者相關血清標志物變化及預后影響因素對疾病的評估和治療具有重要意義。

和肽素是血管加壓素前體,有助于判別APE的嚴重程度。近年來,和肽素已成為多種常見危重疾病的生物學標志物[3]。白細胞介素-38(Interleukin-38,IL-38)是一種新發現的炎癥因子,主要由單核細胞和巨噬細胞產生,能夠抑制炎癥反應,減輕多種炎癥相關疾病癥狀,在炎癥性疾病、自身免疫性疾病和腫瘤等領域中得到應用[4]。單核細胞計數/高密度脂蛋白膽固醇(Monocyte to high-density lipoprotein cholesterol ratio,MHR)是評估心血管疾病風險的指標,能夠全面反映炎癥和氧化應激狀態,已被廣泛應用于心血管疾病、代謝類疾病和肝臟疾病等領域,可作為心血管疾病風險評估的有效指標[5]。D-二聚體/纖維蛋白原(D-dimer to fibrinogen ratio,DFR)是評估血栓病變風險的指標,能夠有效篩選出可能存在的血栓風險[6]。研究[7]發現,和肽素、IL-38、MHR以及DFR的變化與APE的發生和發展有一定關聯,且對APE患者預后預測具有一定的價值。目前,關于上述指標聯合監測APE病情變化及其預后影響因素的報道較少。因此,本研究探討和肽素、IL-38、MHR、DFR指標在APE患者不同病情嚴重程度中的變化,分析APE患者預后的影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021年9月至2022年9月我院收治的APE患者80例,參考《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》[8]中相關標準,依據不同病情嚴重程度分為低危組(35例)、中危組(28例)和高危組(17例)。低危組男性21例,女性14例;年齡38～72歲,平均(62.09±5.10)歲。中危組男性17例,女性11例;年齡36～73歲,平均(63.14±5.15)歲。高危組男性10例,女性7例;年齡37～75歲,平均(63.56±5.21)歲。病例納入標準:符合《急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識(2015)》[9]關于APE診斷標準;發病時間<2周;年齡>18歲;臨床資料完整,隨訪依從性好;簽署知情同意書。排除標準:妊娠期、哺乳期女性;其他肺部疾病或其他疾病所致的急性呼吸困難和胸痛;患有血液系統疾病、自身免疫系統疾病;既往診斷肺栓塞但未出現新發肺栓塞者。另選取同期體檢健康者50例為對照組,其中男性30例,女性20例;年齡35～70歲,平均(63.18±5.18)歲。四組一般資料比較差異無統計學意義(均P>0.05)。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集:包括性別、年齡、體重指數(BMI)、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、冠心病病史等一般資料及實驗室指標[白細胞(WBC)、紅細胞(RBC)、血小板計數(PLT)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、B型腦鈉肽(BNP)、肌鈣蛋白 T(cTnT)]。

1.2.2 血清和肽素、IL-38、MHR、DFR水平檢測:采集入選對象清晨空腹靜脈血5 ml,3500 r/min離心15 min,取上層血清保存在-20 ℃冰箱中備用。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測血清和肽素、IL-38水平,試劑盒(貨號:SP29081)購自武漢賽培生物科技有限公司,操作過程嚴格按照試劑盒說明執行。采用AU5800血常規儀檢測單核細胞計數、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C),計算MHR(MHR=單核細胞計數/HDL-C)。采用免疫比濁法檢測D-二聚體水平,采用凝固法檢測纖維蛋白原水平,計算DFR(DFR=D-二聚體/纖維蛋白原)。

1.2.3 隨訪:記錄患者從入院至出院后6個月預后情況。根據預后情況將APE患者分為生存組(66例)和病死組(14例)。

2 結 果

2.1 四組血清和肽素、IL-38、MHR、DFR水平比較 見表1。與對照組比較,低、中、高危組和肽素、MHR、DFR水平升高,IL-38水平降低(均P<0.05)。中、高危組和肽素、MHR、DFR水平高于低危組,且高危組高于中危組(均P<0.05)。中、高危組IL-38水平低于低危組,且高危組低于中危組(均P<0.05)。

表1 四組血清和肽素、IL-38、MHR、DFR水平比較

2.2 血清和肽素、IL-38、MHR、DFR水平與病情嚴重程度的相關性 肯德爾秩相關分析結果顯示,和肽素與病情嚴重程度呈正相關(r=0.230,P=0.009),IL-38、MHR、DFR水平與病情嚴重程度無關(均P>0.05)。

2.3 APE患者預后影響因素單因素分析 見表2。病情嚴重程度、BNP、cTnT、和肽素、IL-38、MHR、DFR與患者預后有關(均P<0.05)。

表2 APE患者預后影響因素單因素分析

2.4 APE患者預后影響因素Logistic回歸分析 見表3。以病情嚴重程度(低危=0,中危=1,高危=2)、BNP(≤100 pmol/L=0,>100 pmol/L=1)、cTnT(≤0.2 μg/L=0,>0.2 μg/L=1)、和肽素、IL-38、MHR、DFR為自變量(后四項為連續型變量,以原始值納入統計),以患者預后為因變量(生存組=0,病死組=1),納入Logistic回歸分析模型。結果顯示,病情嚴重程度(高危)、BNP>100 pmol/L、cTnT>0.2 μg/L、和肽素、MHR、DFR為APE患者預后的獨立危險因素,IL-38則是獨立保護因素(均P<0.05)。

表3 APE患者預后影響因素Logistic回歸分析

3 討 論

APE是心血管系統疾病中較為常見的急危重癥,可導致肺動脈高壓、右心室擴大和心臟負荷增加等,甚至出現呼吸衰竭和猝死,給患者和家庭帶來沉重的經濟和心理負擔[10]。不同嚴重程度APE患者臨床表現和特點有所不同,需要根據具體情況給予相應的治療。雖然血管造影等影像技術診斷APE具有一定效能,但不能完全反映血液纖溶凝血和循環的變化,且受檢測條件等限制,易延誤治療[11]。血液診斷標志物因可重復采集,檢測迅速,可較好地反映疾病變化,逐漸應用于各類疾病的輔助診斷,故探討與APE有關的血清標志物及其對預后的影響具有重要的臨床意義。

研究[12]發現,IL-38、DFR對評估APE患者病情危重程度的效果較好,且能夠預測患者不良預后,敏感度較高。研究[13]發現,IL-38呈低表達時與機體易栓狀態有關,可預測慢阻肺合并肺栓塞的發生。另有研究[14]發現,DFR對血栓的診斷具有較高的特異性。APE本質是血栓形成導致肺動脈或其分支發生阻塞,因此DFR通常會升高。但需要注意的是,其他因素如年齡、性別、肝病等都可能影響DFR,因此需要綜合考慮進行判斷。和肽素屬于抗利尿激素前端較穩定的C-末端部分,包含39個氨基酸長鏈糖肽,常規情況下在血漿或血清標本中較為穩定。研究[15]發現,和肽素在APE患者中表達量顯著升高,其可能參與了血小板聚集和血栓形成過程,同時和肽素能引起血管痙攣,加重肺動脈壓力,導致患者病情加重。MHR是一種新的指標,融合了單核細胞、HDL-C等特性,可全面預測心血管事件,且常作為反映炎癥和氧化應激狀態的指標。MHR可通過血液樣本獲得,相對于評估指標更為方便[16]。本研究結果顯示,高危組APE患者血清和肽素、MHR、DFR水平顯著高于中危組、低危組與對照組,IL-38水平顯著低于中危組、低危組與對照組,表明高危組患者存在更為明顯的炎癥狀態和凝血異常,而可能具有保護作用的IL-38在高危組降低。這些結果提示血清和肽素、MHR、DFR、IL-38可作為預測APE患者疾病嚴重程度和預后的生物標志物,有助于指導臨床治療及預后評估。此外,相關性檢驗結果顯示,和肽素與病情嚴重程度呈正相關,IL-38、MHR、DFR水平與病情嚴重程度無關。

APE進展迅速,當血流儲備出現衰竭,呼吸困難加重,右心負荷明顯增加時,患者預后不良的風險增加,而高?；颊呖沙霈F心功能不全、肺源性心臟病等并發癥,增加了病死率和再次血栓形成的風險[17-18]。研究[19]表明,APE預后影響因素較多,但關于血清學方面影響因素分析的相關報道較少。本研究探討APE患者預后的影響因素結果顯示,病情嚴重程度(高危)、BNP>100 pmol/L、cTnT>0.2 μg/L、和肽素、MHR、DFR為APE患者預后的獨立危險因素,IL-38則為獨立保護因素。有研究[20]表明,BNP可用來反映左室負荷增加的程度,BNP水平升高與肺動脈壓力、左心室充盈壓力、肺部神經內分泌系統活性以及心功能惡化等相關。本研究中,患者可能因右心負荷增加,導致左心室舒張末壓力升高,從而促使BNP釋放增加,而BNP升高可預測APE患者預后。cTnT是一種心肌損傷標志物,當心肌細胞出現損傷或壞死時會釋放出來。在APE患者中,由于肺動脈血栓造成心肺循環障礙,部分心肌缺血、壞死,從而導致cTnT升高,而cTnT水平升高預示著心功能惡化和患者預后不良的風險增加[21]。因此,臨床治療APE時應關注cTnT指標的變化。另外,APE患者機體處于應激狀態,血液中的多種炎癥因子會被激活,且隨著疾病的加重,應激反應狀態更為明顯。其中,和肽素水平顯著升高可作為判斷患者對治療反應和預后不良的指標;IL-38水平的升高可能與機體應對肺血栓形成導致的炎癥反應有關,同時IL-38還能抑制炎癥介質的生成,從而減輕肺部損傷和促進愈合[22];MHR的升高提示HDL-C的消耗,導致心血管事件風險增加;D-二聚體升高提示血栓較快的溶解,同時也意味著全身炎癥反應的加重和血栓再形成的風險增加[23]。因此,臨床上應對APE患者血清和肽素、IL-38、MHR、DFR的變化提高警惕,積極采取有效措施,從而改善預后。

綜上所述,APE患者血清和肽素、MHR、DFR水平隨病情加重而升高,IL-38水平隨病情加重而降低。病情嚴重程度、BNP、cTnT、和肽素、IL-38、MHR、DFR為APE患者預后的獨立影響因素。