丁苯酞聯合尼麥角林治療血管性癡呆療效及對患者血清神經視錐蛋白樣蛋白1、腦源性神經營養因子水平的影響

袁 丹,徐思雨,甄偉蘭,王 瑩,許 莉

(1.北京航天總醫院神經內科,北京100076;2.中國中醫科學院廣安門醫院心內科,北京 100053)

血管性認知障礙(Vascular cognitive impairment,VCI)由腦血管病變及其危險因素引起,包括從輕度到重度認知功能損害。其中,輕度和中度VCI統稱為非癡呆型,而重度VCI被稱為血管性癡呆(Vascular dementia,VaD),嚴重影響患者的身心健康和生活質量[1-2]。目前,VaD尚無統一的治療標準,但根據疾病特點正確聯合用藥可明顯改善治療效果。丁苯酞由我國自主研發,可介導腦損傷進程中的多個病理環節,使腦局部血流量恢復正常,保護神經細胞免受損害,已逐漸應用于VCI的治療,取得了一定效果[3-4]。尼麥角林是一種改善腦代謝的臨床常用藥,通過影響腦內代謝激活、保護和修復腦細胞,從而治療腦損傷,促進患者認知功能恢復[5]。腦源性神經營養因子(Brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是神經生長因子家族的一員,廣泛表達于神經系統中,與神經發育、學習、記憶及情緒變化等密切相關[6]。神經視錐蛋白樣蛋白1 (Visinin-like protein 1,VILIP-1) 在阿爾茨海默病中的研究[7]相對較多,在VaD中的研究較少。因此,本研究探討丁苯酞聯合尼麥角林治療對VaD患者血清VILIP-1、BDNF水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2021年7月至2022年11月間本院收治的72例VaD患者,隨機分為對照組(尼麥角林治療)和觀察組(丁苯酞+尼麥角林治療),各36例。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(均P>0.05),見表1 。病例納入標準:滿足VCI[8]診斷標準;蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分<10分;無意識障礙,病情穩定;簡易精神狀態量表(MMSE)評分≤9分;簽署知情同意書。排除標準:腦外傷等其他疾病原因引起的血管性癡呆;重要臟器功能障礙;合并血液系統疾病及其他器官器質性病變。本研究經醫院倫理委員會批準。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法:所有患者入院后行抗血小板、改善微循環、調節血壓和血脂等常規治療。對照組給予尼麥角林片(國藥準字H20113418,規格:10 mg/片)口服,每次2片,每日3次。觀察組給予尼麥角林+丁苯酞軟膠囊(國藥準字H20050299,規格:0.1 g/粒)治療,每次2粒,每日3次。兩組均治療2個月。

1.2.2 血清生化指標檢測:采集患者治療前后外周靜脈血5 ml,以3000 r/min離心15 min,收集上層血清并于-80 ℃保存。采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清VILIP-1、BDNF水平(試劑盒批號:EH1618、EH0043,武漢菲恩生物科技有限公司)。采用全自動生化分析儀(德國西門子公司,Advia 2400型)檢測全血黏度高切和低切、血漿黏度及纖維蛋白原水平。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效[9]:顯效為治療后MMSE評分增加≥5分,臨床癥狀明顯改善,生活自理能力提升;有效為治療后MMSE評分增加2～4分,臨床癥狀改善,生活自理能力改善;無效為MMSE 評分增加<1分。總有效=顯效+有效。

1.3.2 認知功能:采用MoCA量表、MMSE量表進行評估。MoCA量表包括注意力、語言、定向力和記憶等,共8個維度,總分0～30分,<26分為認知功能障礙,其中輕度認知功能障礙≥21分,中度認知功能障礙11～20分,重度認知功能障礙≤10分。MMSE量表包括意識水平、時間與空間定向、記憶力和學習力等,共7個方面,總分0～30分,其中輕度認知功能障礙≥21分,中度認知功能障礙10～20分,重度認知功能障礙≤9分,分數越高則認知功能越好。

1.3.3 生活質量:采用日常生活能力量表(ADL)評估,包括吃飯、穿衣、步行等14項,總分0～100分,得分越低則日常生活質量越好。

1.3.4 血清學和血液流變學指標:統計患者治療前后血清VILIP-1、BDNF水平,以及全血黏度高切和低切、血漿黏度及纖維蛋白原水平。

1.3.5 不良反應:統計兩組患者不良反應發生情況。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表2。對照組治療總有效率低于觀察組(χ2=4.600,P=0.032)。

表2 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后認知功能和生活質量評分比較 見表3。兩組患者認知功能和生活質量評分在治療前比較差異無統計學意義(均P>0.05)。相較于對照組,觀察組治療后MMSE評分、MoCA評分升高,ADL評分降低(均P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后認知功能和生活質量評分比較(分)

2.3 兩組患者治療前后血清學指標比較 見表4。兩組患者血清學指標在治療前比較差異無統計學意義(均P>0.05)。相較于對照組,觀察組治療后VILIP-1水平降低,BDNF水平增加(均P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后血清學指標比較

2.4 兩組患者治療前后血液流變學指標比較 見表5。兩組治療前血液流變學指標比較差異無統計學意義(均P>0.05)。相較于對照組,觀察組治療后全血黏度高切和低切、血漿黏度及纖維蛋白原水平顯著下降(均P<0.05)。

表5 兩組患者治療前后血液流變學指標比較

2.5 兩組患者不良反應發生情況比較 見表6。不良反應包括惡心嘔吐、胃腸道反應、頭暈、失眠,均在停藥后緩解。觀察組不良反應總發生率與對照組比較差異無統計學意義(χ2=0.127,P=0.722)。

表6 兩組患者不良反應發生情況比較[例(%)]

3 討 論

VaD是由腦血管病變導致的認知功能障礙綜合征,臨床表現為表情淡漠、呆滯、記憶力衰退或人格行為改變等[10]。近年來,諸多研究分析了VaD發病機制,發現腦血管病變使腦組織灌流量降低造成腦組織結構受損,出現腦代謝率下降、興奮性氨基酸毒性氧化應激等,導致認知功能障礙[11-12]。本研究結果顯示,觀察組治療總有效率為91.67%,對照組為72.22%,觀察組顯著高于對照組,表明丁苯酞聯合尼麥角林治療VaD患者效果更為顯著。既往研究[13]證實,丁苯酞能夠恢復腦部缺血區域微循環和腦損傷域神經細胞功能,包括介導花生四烯酸的代謝、增加機體抗氧化酶的活性、影響膽堿能神經的興奮性等。而尼麥角林屬半合成麥角堿衍生物,通過加強腦細胞能量代謝及神經遞質多巴胺轉化,使神經傳導增強,腦部蛋白質生物合成加快,從而改善腦功能[14]。MMSE、MoCA評分是臨床常用的簡便易行且較為可靠的認知功能檢查方法,而ADL評分則用于評估患者生活能力水平,均有良好的信度和效度。本研究中,與對照組比較,觀察組治療后認知功能(MMSE、MoCA評分)升高,生后質量(ADL)評分降低,提示丁苯酞聯合尼麥角林可改善VaD患者的認知功能,提高日常生活能力。陳康亮等[15]和王樹峰等[16]研究發現,丁苯酞和尼麥角林在改善VaD患者意識水平與執行能力、注意力、語言、學習力等方面具有優越性。

本研究中,與對照組比較,觀察組治療后VILIP-1水平降低,BDNF水平升高,而且觀察組全血黏度高切和低切、血漿黏度、纖維蛋白原水平均降低。其原因可能為尼麥角林有效改善了腦部血流血液循環,使腦組織逐步恢復供血和供氧,促進了腦組織分泌BDNF,而BDNF可與其受體酪氨酸激酶受體B相結合,經由不同的方式(如抗氧化、抗凋亡、自噬等)參與腦神經元修復[17-18]。同時,BDNF還能使腦內成體神經干細胞分化為神經元和星形膠質細胞,而星形膠質細胞能夠分泌神經營養因子,對神經元的分化、存活、生長和功能維持起營養作用[19]。丁苯酞在改善腦血液循環、抗血栓、抗凝、促神經修復等協同作用下,使缺血半暗帶區神經組織恢復,神經元受到刺激減少,腦內相關細胞因子分布趨于平衡,VILIP-1水平隨之降低[20]。汪東良等[21]和李長琴等[22]研究發現,VILIP-1參與了腦卒中患者神經功能損傷的過程,對卒中后VaD均有較高的預測價值。本研究結果還顯示,兩組均出現不良反應,包括頭暈、失眠、惡心嘔吐、胃腸道反應,均在停藥后緩解,但兩組總發生率比較差異無統計學意義。

綜上所述,丁苯酞聯合尼麥角林治療VaD療效滿意,能夠改善患者認知功能,提高BDNF水平,下調VILIP-1水平,且安全性較高。