高血壓腦出血術后腦水腫患者血清CC類趨化因子配體5和纖維蛋白原樣蛋白2水平變化及意義

王 強,王 萃,趙 燕,張 敏,王 穩

(衡水市第二人民醫院神經外科,河北 衡水 053000)

高血壓腦出血(Hypertensive intracerebral hemorrhage,HICH)是一種常見的腦血管急性病變,會導致患者短期病死率和殘疾率升高[1-2]。顱內壓升高引起的腦損傷是HICH患者預后不良的重要原因,目前降低顱內壓和手術切除血腫是HICH治療的關鍵[3]。但HICH術后腦水腫會對腦組織造成再次損害,導致致殘率風險增加,對患者的生命造成極大威脅[4]。因此,HICH術后腦水腫的防治應該引起臨床醫生的高度重視,尋找與之相關的生物標志物對改善HICH預后有重要意義。CC類趨化因子配體5(Chemokine C-C-motif ligand 5,CCL5)是一種由活化T細胞、巨噬細胞和血小板產生的促炎細胞因子[5]。纖維蛋白原樣蛋白2(Fibrinogen like protein 2,FGL2)是纖維蛋白原超級家族的成員,常在T細胞、內皮細胞中表達,可通過絲裂原活化蛋白激酶信號通路增強巨噬細胞促炎活性,從而在某些炎癥疾病中發揮重要作用[6]。已有研究[7-8]表明,CCL5和FGL2分別在新生小鼠缺血再灌注腦損傷及膠質母細胞瘤中發揮作用。因此,推測兩者可能參與HICH的發展進程。本研究分析CCL5、FGL2水平與HICH患者術后腦水腫的關系,旨在為臨床HICH術后腦水腫的防治提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年9月至2023年2月衡水市第二人民醫院收治的HICH患者224例為HICH組,均行血腫清除術治療,其中男性129例,女性95例;年齡44～83歲,平均(66.91±7.23)歲。病例納入標準:符合HICH診斷標準[9],患者既往有明確的高血壓病史或入院時收縮壓>140 mmHg或舒張壓>90 mmHg;發病至手術時間<72 h;年齡>18歲,且均為首次發病;術前均行頭部CT或MRI等影像學檢查證實有腦出血。排除標準:動脈瘤、外傷引發的腦出血;腦內存在轉移性疾病或嚴重腦室內出血;臟器功能嚴重損害。選取同期體檢健康者224例為對照組,其中男性121例,女性103例;年齡42～79歲,平均(65.83±7.81)歲。HICH組和對照組性別、年齡比較差異無統計學意義(均P>0.05)。本研究經醫院倫理委員會批準,受試者及家屬簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集:收集HICH患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、高血壓病程、入院時收縮壓、入院時舒張壓、術前瞳孔改變、發病至手術開始時間、出血部位等臨床資料。在術前對患者進行格拉斯哥昏迷評分(GCS)[10],評分范圍3～15分,評分越低代表意識障礙越重。

1.2.2 血清CCL5、FGL2水平檢測:收集體檢健康者體檢當天及HICH患者入院次日清晨空腹靜脈血5 ml,4 ℃下以5200 r/min離心15 min,收集上清,使用酶聯免疫吸附試劑盒檢測血清中CCL5、FGL2水平(批號:BS71915、BS50919,杭州鉑賽生物科技公司)。配置反應體系后使用酶標儀測量450 nm處的吸光度,繪制標準曲線計算CCL5、FGL2水平。

1.2.3 術后腦水腫嚴重程度判定[11]:血腫清除術后采用無創腦水腫動態監護儀對HICH患者進行監測。醫護人員按照該儀器臨床操作指南進行電阻抗擾動系數值檢測。根據術后腦水腫程度將患者分為輕度腦水腫組(7.5<電阻抗擾動系數≤9.5,151例)和重度腦水腫組(電阻抗擾動系數>9.5,73例)。

2 結 果

2.1 對照組與HICH組患者血清CCL5、FGL2水平比較 見表1。與對照組比較,HICH組患者血清CCL5、FGL2水平升高(均P<0.05)。

2.2 輕度腦水腫組與重度腦水腫組患者臨床資料比較 見表2。輕度腦水腫組與重度腦水腫組性別、年齡、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、入院時血壓、術前瞳孔改變、出血部位比較差異無統計學意義(均P>0.05)。重度腦水腫組高血壓病程、發病至手術開始時間較輕度腦水腫組升高,GCS評分則降低(均P<0.05)。

表2 輕度腦水腫組與重度腦水腫組患者臨床資料比較

2.3 輕度腦水腫組與重度腦水腫組患者血清CCL5、FGL2水平比較 見表3。與輕度腦水腫組比較,重度腦水腫組血清CCL5、FGL2水平升高(均P<0.05)。

表3 輕度腦水腫組與重度腦水腫組患者血清CCL5、FGL2水平比較

2.4 HICH患者血清CCL5與FGL2水平的相關性 Pearson分析結果顯示,HICH患者血清CCL5與FGL2水平呈正相關(r=0.503,P=0.000)。

2.5 HICH患者術后重度腦水腫發生的影響因素Logistic回歸分析 見表4。以HICH患者術后是否發生重度腦水腫為因變量,以高血壓病程、發病至手術開始時間、GCS評分、血清CCL5和FGL2水平為自變量進行多因素Logistic回歸分析,結果顯示血清CCL5水平高、FGL2水平高是HICH患者術后發生重度腦水腫的獨立危險因素(均P<0.05)。

表4 HICH患者術后重度腦水腫發生的影響因素Logistic回歸分析

2.6 血清CCL5、FGL2水平對HICH患者術后重度腦水腫發生的預測價值 見表5。ROC曲線結果顯示,血清CCL5、FGL2單項及兩者聯合預測HICH患者術后發生重度腦水腫的AUC分別為0.779、0.792、0.851。兩者聯合預測的AUC較血清CCL5、FGL2各自單獨預測的AUC更高(Z=1.780、1.458,P=0.037、0.042)。

表5 血清CCL5、FGL2水平對HICH患者術后重度腦水腫發生的預測價值

3 討 論

HICH是高血壓疾病中常見的嚴重并發癥,HICH后腦血管破裂導致腦血腫和大腦正常細胞的壓迫,對中樞神經系統造成不良影響,使患者死亡和殘疾風險增加[12]。臨床治療腦出血的主要手段是去除血腫,配合抗氧化藥物,可在去除出血病灶的基礎上緩解氧化應激反應,進而減少神經功能的原發性和繼發性損傷[13]。但是,患者在術后極易出現腦水腫,且HICH快速起病和進展使患者的預后改善和控制更加困難[14]。因此,尋找有效可靠的生物標志物來評價HICH術后腦水腫情況對于改善HICH患者預后極為重要。

CCL5是一種7跨膜G蛋白偶聯受體,在炎癥反應期間參與白細胞募集到組織損傷區域,并已被證明是抗炎治療的可行靶標[15]。據報道[16],CCL5是中風和創傷性腦損傷后恢復的治療靶點。Yan等[15]證明CCL5在腦出血小鼠實驗中表達增加,在24 h達到峰值。Chaudhry等[17]研究表明,動脈瘤性蛛網膜下腔出血后血液和腦脊液中CCL5水平升高,靶向CCL5的治療方法可能對其有益。本實驗發現,HICH患者血清CCL5水平高于健康人,與Chaudhry等[17]的研究結果類似,提示CCL5可能影響HICH的發生。此外,血清CCL5水平在術后重度腦水腫患者中顯著上調,是HICH患者術后發生重度腦水腫的危險因素,且預測HICH患者術后重度腦水腫發生的AUC為0.779,提示CCL5參與HICH患者術后腦水腫的進程,對HICH患者術后重度腦水腫發生有一定的預測效能。

FGL2一種炎癥促凝血蛋白,在誘導免疫耐受和避免腫瘤細胞免疫監視方面具有廣泛的作用,其通過促進調節性T細胞、巨噬細胞和細胞干性將低級別腦腫瘤轉化為高級別腦腫瘤[18-19]。Yao等[20]認為,FGL2過表達可逆轉蛋白酶激活受體-4拮抗劑對腦出血誘導的腦損傷的保護作用。本研究發現,HICH患者血清FGL2水平高于健康人,與Yao等[20]研究結果相似,提示高水平FGL2對HICH的發生有促進作用。Chen等[19]發現,腦損傷中FGL2濃度顯著增加,且FGL2是腦損傷后30 d病死率和總生存期的獨立預測指標。本研究中,血清FGL2水平在術后重度腦水腫患者中顯著上調,是HICH患者術后發生重度腦水腫的獨立危險因素,且預測HICH患者術后重度腦水腫發生的AUC為0.792,提示FGL2參與HICH患者術后重度腦水腫的發生、發展,對HICH患者術后重度腦水腫發生有一定的預測價值。進一步研究發現,HICH患者血清CCL5與FGL2呈正相關,且兩者聯合預測HICH患者術后發生重度腦水腫的AUC較高,表明CCL5與FGL2可能存在相互作用,共同影響術后腦水腫嚴重程度,均有望成為HICH患者術后重度腦水腫發生的預測因子。

綜上所述,HICH患者血清中CCL5、FGL2水平升高,且與術后腦水腫嚴重程度相關,它們均是HICH患者術后發生重度腦水腫的危險因素,兩者聯合預測HICH患者術后發生重度腦水腫的價值優于單一指標,有一定臨床參考價值。但本文未能深入分析CCL5、FGL2與HICH患者術后重度腦水腫發生的具體機制,后續可進一步探究。