FibroScan聯合GPR、APRI和FIB-4診斷血清ALT正常的慢性HBV感染者肝纖維化價值分析*

黃柏盛,區藍芯,張瑩潔,方夢冰,施梅姐,黎 勝,蕭煥明

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是全球公共衛生問題。在長期慢性HBV感染過程中可引起一系列的疾病,包括慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)、肝硬化、肝細胞癌和肝衰竭。每年全世界因HBV感染相關疾病引起死亡的患者約為88萬[1],其中因肝硬化和肝癌病死者分別占52.0%和38.0%。近年來[2-5],國內外不少研究對血清ALT正常的慢性HBV感染者進行肝穿刺活檢,發現部分人群存在明顯的肝組織炎癥或肝纖維化,需要采取抗病毒治療。但肝活檢檢查可重復性差。基于4因子的肝纖維化指數[6](fibrosis 4,FIB-4)、γ-谷氨酰轉肽酶/血小板比值[7](gamma-glutamyl transpeptidase to platelet ratio,GPR)、天冬氨酸氨基轉移酶/血小板比值[8](aspartate aminotransferase to platelet ratio index,APRI)等已被證明對肝纖維化有一定的診斷價值。FibroScan是一種基于瞬時彈性成像的技術,行肝硬度檢測(liver stiffness measurement,LSM)能評估肝纖維化,被證明具有較高的準確性[9,10]。本研究旨在評價應用LSM、GPR、APRI和FIB-4對血清ALT正常的慢性HBV感染者肝纖維化的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2015年2月～2020年12月廣東省中醫院肝病科住院的HBV攜帶者,納入標準:(1)至少連續2次血清ALT正常,間隔6個月以上;(2)血清HBsAg陽性>6個月,HBV DNA陽性。排除標準:(1)1年內有應用護肝降酶、抗病毒藥物治療史;(2)合并酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷、遺傳代謝性、寄生蟲病性肝病;(3)合并甲、丙、戊和丁型肝炎病毒感染;(4)合并原發性肝癌、布加綜合征。本研究經廣東省中醫院醫學倫理委員會審核批準(審批號:YE2021-253-01)。

1.2 指標獲得 使用邁瑞BC-6000plus型全自動血液分析儀檢測血小板計數(深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司);使用羅氏Cobas 8000全自動生化儀檢測血生化指標(Hoffmann-La Roche有限責任公司)。根據文獻[11-13],FIB-4=年齡(歲)×AST(U/L)/[PLT(109/L)×ALT(U/L)1/2];APRI=[(AST/AST ULN)×100]/PLT(109/L);GPR=[(GGT/GGT ULN)×100]/PLT(109/L);使用法國Echosens公司生產的FibroScan-502診斷儀行LSM(kPa)檢查。

1.3 肝活檢 受檢者簽署肝穿刺活檢知情同意書。使用18 G一次性穿刺針穿刺。根據Scheuer評分[14]系統進行肝纖維化分期。

1.4 統計學處理 應用SPSS 22.0和MedCalc 20.0對數據進行統計學分析。計量資料呈非正態分布,以M(P25,P75)表示,采用Mann-WhitneyU檢驗。采用多因素二元Logistic回歸分析構建聯合預測因子(輸入法,納入和排除因子的條件概率均設置為0.05),繪制受試者工作特征曲線(ROC),計算曲線下面積(AUC),進一步計算參數診斷的敏感度和特異度,采用Delong法對各無創指標的AUC進行兩兩比較。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 本研究納入154例血清ALT正常、HBV DNA陽性的慢性HBV感染者,男性97例,女性57例;年齡為39(34,46)歲;血清ALT為26(19,35)U/L;血清HBsAg為3.8 (3.4,3.8)lg COI,血清HBV DNA為4.7 (3.7,6.4)lg IU/mL;肝組織病理學檢查顯示,S0 34例,S1 47例,S2 48例,S3 22例,S4 3例;73例(47.4%)存在顯著性肝纖維化(≥S2)。

2.2 不同肝纖維化人群各指標比較 ≥S2和≥S3期患者FIB-4、APRI、GPR評分和LSM顯著大于S0～S1患者,差異有統計學意義(P<0.001,表1)。

表1 不同程度肝纖維化患者各指標[ M(P25,P75)]比較

2.3 各指標單獨或聯合預測顯著性肝纖維化和進展性肝纖維化的價值比較 經ROC曲線分析顯示,應用LSM、GPR、APRI和FIB-4單獨診斷顯著性肝纖維化(≥S2)或進展性肝纖維化(≥S3)均有一定的價值;應用二元Logistics回歸分析構建上述4種指標預測≥S2和≥S3的模型,結果Logit(≥S2)=1.303×FIB-4+9.8×GPR-0.684×APRI+0.7×LSM-7.565,或Logit(≥S3)=3.307×FIB-4+5.361×GPR-4.394×APRI+0.635×LSM-9.632,聯合模型診斷≥S2和≥S3的AUC顯著提高(P均<0.001,表2,圖1)。

圖1 四種無創指標單獨或聯合預測肝纖維化≥S2和≥S3的ROC曲線

表2 四種無創指標預測肝纖維化效能分析

3 討論

ALT是肝內炎癥損傷的敏感標志物。高血清HBV DNA[14,15]載量是CHB患者發生肝硬化和肝癌的危險因素。兩者是臨床啟動抗病毒治療的重要指標。慢性HBV感染者有相當一部分人群表現為ALT持續正常、HBV DNA陽性、臨床可無任何臨床癥狀。既往研究[16,17]多表明這部分人群肝組織損傷是輕微的,長期的臨床結局并不嚴重。因此,國內外指南均不推薦對這類人群啟動抗病毒治療。然而,近年來越來越多的研究[18-20]顯示,即使血清ALT正常的慢性HBV感染者仍然有部分人群存在顯著的肝臟炎癥或纖維化。本研究也發現了相類似的結果,近半數的人群存在顯著肝纖維化的改變。

肝纖維化程度的早期診斷和準確評估對于CHB患者的治療及預測預后具有重要的意義。肝活檢一直是評估纖維化程度的“金標準”,但因其有創性,故無創的肝纖維化檢測方法一直是臨床研究的重點。目前,尚無單一的血清學指標或無創診斷方法可以完全替代肝穿刺活檢,因為單項血清學指標或無創診斷方法又存在各自的局限性。有關FbiroScan、GPR、FIB-4和APRI等無創指標聯合診斷肝纖維化的研究主要集中于轉氨酶異常的HBV感染人群。本研究以肝組織活檢結果為分組依據,比較了LSM、GPR、APRI和FIB-4單獨應用或四項指標聯合應用對血清ALT正常的慢性HBV感染者肝纖維化的診斷價值。本研究結果顯示與無或輕度肝纖維化人群比,顯著性和進展期肝纖維化患者FIB-4、APRI、GPR和LSM顯著升高,提示上述無創指標的檢測具有一定的臨床應用價值。國內外的一些研究納入的研究人群為血清轉氨酶異常的CHB患者得當相類似的結果。在單獨應用指標方面,以LSM的診斷效能最佳,要優于其他血清學指標,在診斷≥S2和≥S3時,其AUC分別達到0.821和0.870(P<0.001),有較好的診斷效能。GPR是近年來提出的較新的診斷模型。對于預測ALT正常的CHB患者的肝纖維化的診斷價值報道較少。有人比較了202例ALT正常的慢性HBV感染者GPR、FIB-4與APRI在診斷肝纖維化方面的效能差異,結果顯示GPR在診斷進展期肝纖維化和早期肝硬化時要優于FIB-4或APRI。在本研究,GPR與FIB-4或APRI相比,并未展現出明顯的優勢。GPR在ALT正常的HBV感染者的診斷價值仍有待進一步驗證。我們進一步運用二元Logistic回歸分析構建聯合預測模型,將LSM與GPR、APRI和FIB-4聯合診斷進展期肝纖維化的價值,同時應用Delong法比較了各自的AUC,結果顯示LSM、GPR、APRI和FIB-4四項指標聯合預測模型診斷的AUC較四項指標單獨應用時效能顯著提高。除了與LSM比較無差異外,聯合預測模型診斷顯著性肝纖維化的AUC顯著高于GPR、APRI或FIB-4。在診斷≥S3時,聯合預測模型的AUC顯著大于LSM、GPR、APRI或FIB-4單獨應用,并且聯合模型與單獨指標相比在提高敏感度的同時仍保持較高的特異度。由此可見,將LSM與APRI、FIB-4和GPR聯合運用診斷肝纖維化,可提高診斷率,在部分人群可在一定程度上避免肝活檢檢查,將有助于監測疾病的病情演變。