慢性乙型肝炎患者肝臟硬度檢測和S指數變化及評估肝纖維化程度應用價值探討*

郝岸華,杜忠彩,周 林,馬磊

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)持續感染超過6個月以上,肝組織發生不同程度炎癥壞死和(或)肝纖維化的慢性疾病[1]。由于慢性HBV感染導致細胞炎癥,而已經壞死的肝細胞就會被機體修復來清除,在肝臟自我修復過程中就會不斷出現增生的纖維組織,最終導致正常肝組織受到破壞,從而形成不同程度的纖維組織包繞結節,形成纖維化和假小葉,進而導致肝組織正常結構和血供遭到破壞,形成肝硬化[2,3]。肝臟硬度檢測(liver stiffness measurement,LSM)是檢測肝纖維化程度的一個指標,主要通過超聲彈性成像檢測。既往研究[4]報道,LSM評估CHB和非酒精性脂肪性肝病患者肝纖維化有較高的準確性。S指數是適用于評估CHB患者肝纖維化的非創傷性診斷模型,由血清谷氨酰轉肽酶(glutamyl transpeptidase,GGT)、白蛋白(albumin,ALB)和血液血小板計數(platelet,PLT)等實驗室指標建立的簡單組合。既往研究[5]報道,S指數在檢測顯著性肝纖維化和肝硬化方面具有中等的診斷效能,可作為非侵入性評估方法應用于臨床。本研究檢測了CHB患者LSM和S指數,并探討了各指標評估肝纖維化的效能,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2020年6月～2022年6月我院收治的CHB患者95例,男性59例,女性36例;年齡為26～67歲,平均年齡為(39.5±10.3)歲。符合2019年中華醫學會制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》[6]的診斷標準。排除標準:其他嗜肝病毒感染導致的肝炎;合并惡性腫瘤;存在嚴重的心腦血管疾病;存在血液系統疾病;存在自身免疫性疾病。本研究經我院醫學倫理委員會批準,患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 指標檢測 使用Fibroscan肝臟瞬時彈性檢測儀檢測LSM;使用日立HITACHI7600-120全自動生化分析儀及其配套試劑檢測血生化指標;使用希森美康2800全自動血細胞分析儀及其配套試劑檢測外周血PLT計數;S指數=1000×GGT(u/L)/[PLT(×109/L)×ALB(g/L)2][7]。

1.3 肝活檢 使用16 G穿刺針(美國巴德公司)行經皮肝臟穿刺術,獲取肝組織(長度>1．5 cm),經5%甲醛溶液固定、石蠟包埋,使用切片機(德國萊卡公司)切片,行HE染色,閱片。參照指南[8],應用Scheuer System評分系統將肝組織纖維化程度分為 S0(無肝纖維化)、S1(匯管區擴大,肝纖維化)、S2 (纖維間隔形成,小葉結構保留)、S3(纖維間隔伴小葉結構紊亂,無肝硬化)和S4 (早期肝硬化或肯定的肝硬化)。將肝纖維化分期≥S2定義為顯著性肝纖維化,將肝纖維化分期≥S3定義為進展期肝纖維化。根據肝組織炎癥活動度分為G0(無炎癥)、G1(匯管區炎癥,小葉內變性及少數壞死灶)、G2(匯管區及周圍輕度碎屑樣壞死,小葉內變性、點、灶狀壞死或嗜酸小體)、G3(匯管區及周圍中度碎屑樣壞死,小葉內變性、壞死重或見橋接壞死)和G4(匯管區及周圍重度碎屑樣壞死,橋接壞死范圍廣,累及多個小葉,小葉結構失常)。將肝組織炎癥分級≥G2定義為顯著性肝組織炎癥。

2 結果

2.1 不同肝組織炎癥程度的CHB患者LSM和S指數比較 經肝組織學檢查,在95例CHB患者中發現非顯著性炎癥(G0～G1)CHB患者66例,顯著性炎癥(G2～G4)者29例;顯著性炎癥組LSM和S指數顯著大于非顯著性炎癥組(P<0.05,表1)。

表1 不同肝組織炎癥程度的CHB患者LSM和S指數比較

2.2 不同肝纖維化分期的CHB患者LSM和S指數比較 經肝組織學檢查,在95例CHB患者中發現肝纖維化分期S0～S1者62例,S2者19例,S3～S4者14例;S2組LSM和S指數顯著大于S0～S1組(P<0.05),S3～S4組LSM和S指數顯著大于S2組(P<0.05,表2)。

表2 不同肝纖維化分期的CHB患者LSM和S指數比較

2.3 LSM和S指數診斷肝纖維化程度的效能 LSM和S指數診斷顯著性肝纖維化和進展期肝纖維化的AUC相比,差異均無統計學意義(P>0.05,表3、表4、圖1、圖2)。

圖1 LSM和S指數判斷CHB患者顯著性肝纖維化的ROC分析

圖2 LSM和S指數判斷CHB患者進展期肝纖維化的ROC分析

表3 LSM和S指數診斷顯著性肝纖維化的效能

3 討論

根據《2019年中國衛生健康統計年鑒》[9]公布的數據,自2013年開始至2016年,我國乙型肝炎新增患者人數保持在95萬左右,到了2017年,出現增長趨勢,突破100萬,2019年乙型肝炎新增患者人數為100.54萬。如果HBV感染被及時干預治療,能夠有效降低病毒的活躍性,但若未及時治療,肝臟受損日益加重,導致肝纖維化,繼而引發肝硬化,甚至最后演變為肝癌[10,11]。相關研究[12]報道,進展為肝纖維化和肝硬化是慢性乙型肝炎患者病死的主要原因。肝纖維化會使肝臟的微觀結構發生紊亂,并使得肝臟功能異常。肝纖維化的原發病可引起肝臟體積、形態改變,牽拉肝臟外層的包膜,會引起肝區脹痛等不適癥狀,影響工作和生活[13]。臨床上,干預肝纖維化的治療措施主要包括病因治療、抗肝纖維化治療和中藥制劑治療等,但治療效果并不十分理想[14]。由于CHB患者肝組織存在不同程度的炎癥和肝纖維化,可能會影響抗病毒治療效果。本組病例經肝組織學檢查,在95例CHB患者中,發現非顯著性肝組織炎癥(G0～G1)者66例,顯著性炎癥(G2～G4)者29例。肝纖維化分期S0～S1者62例,S2者19例,S3～S4者14例。本研究提示CHB患者多數伴有不同程度的肝纖維化。因此,臨床監測CHB患者肝纖維化程度具有重要的臨床意義。

常用的肝臟穿刺本身是一種有創性的操作,臨床不便于多次穿刺。因此,采用無創性診斷方法評價肝纖維化具有重要的意義[15]。肝臟瞬時彈性成像技術獲取LSM和由常規實驗室檢測指標建立的針對CHB患者的S指數是近年來研究的熱點,能評估肝纖維化程度[16,17]。因此,本研究檢測了CHB患者LSM和S指數,并探討了各指標與肝纖維化程度的關系,為臨床防治肝纖維化提供依據。本研究肝纖維化分期為S2～S4的CHB患者LSM和S指數水平顯著高于肝纖維化分期為S0～S1的CHB患者或S2的CHB患者。已有研究[18,19]表明,LSM和S指數均與肝纖維化分期呈正相關,是肝纖維化的獨立預測因素。本研究結合上述報道,提示CHB患者LSM和S指數變化可能與肝纖維化密切相關,可作為評估患者肝纖維化程度的有效指標。

本研究應用LSM和S指數診斷顯著性肝纖維化的AUC分別為0.891和0.889,其截斷點分別為6.0和0.7。LSM與S指數診斷顯著性肝纖維化的AUC相比,差異均無統計學意義。LSM和S指數診斷進展期肝纖維化的AUC分別為0.872和0.807,其截斷點分別為8.0和0.8。LSM與S指數診斷進展期肝纖維化的AUC相比,差異均無統計學意義。有研究[20]報道,LSM診斷進展期肝纖維化和肝硬化的ROC的AUC均為0.89,本研究結果與上述報道基本一致。由血清GGT、ALB和血液PLT計算出來的S指數預測肝細胞癌患者肝纖維化和肝硬化的AUC分別為0.672和0.679[21]。本研究結果高于上述報道,可能是由于本研究納入CHB患者,肝纖維化程度不同,血清學指標差異較大,肝癌患者可能肝臟損傷更嚴重,而血清學指標無較大變化,導致S指數的診斷效能有所降低。

綜上所述,CHB患者LSM和S指數與肝纖維化程度密切相關,監測LSM和S指數變化有助于評估肝纖維化程度。本研究為單中心研究,可能存在選擇偏倚,后期仍需進一步采用多中心、大樣本臨床研究進行深入探討。