直接抗病毒藥物治療慢性終末期腎病合并慢性丙型肝炎患者療效初步研究*

蔡 濤,魏 瑋,王欣雯,王玥坤,秦 軍,藍(lán)曉紅

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染可引起慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC),還可引起肝硬化和肝細(xì)胞癌等嚴(yán)重終末期肝病的發(fā)生?？共《局委熌軌蛴行Ц纳撇±R床轉(zhuǎn)歸[1,2]。直接抗病毒藥物(direct acting antivirals,DAAs)已在丙型肝炎治療領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用,不僅能夠顯著縮短治療療程,提升治療期間的耐受程度和安全性,提高了療效,而且還擴(kuò)大了抗HCV治療的適應(yīng)證范圍[3-5]。在當(dāng)下的DAAs治療時(shí)代,特殊HCV感染群體在抗病毒治療方面倍受關(guān)注。由于尿毒癥和貧血等的存在,慢性終末期腎病(chronic end-stage renal disease,ESRD)患者自身免疫功能下降,治療期間的血液透析更容易感染HCV。輸血是HCV感染的重要危險(xiǎn)途徑,其他風(fēng)險(xiǎn)包括醫(yī)用設(shè)備污染和醫(yī)患交叉感染等。目前,流行病學(xué)研究支持HCV在維持性血液透析患者中傳播,與腹膜透析病例比,維持性血液透析患者感染HCV的幾率更高。透析設(shè)備重復(fù)使用、儀器內(nèi)部交叉污染等均有可能造成病毒的傳播。HCV感染可促使ESRD患者病情進(jìn)展,引起肝損害,而有效抗HCV藥物的應(yīng)用可以使慢性腎病患者的腎功能得到改善,緩解病情。DAAs的臨床應(yīng)用改變了CHC患者的治療現(xiàn)狀。研究報(bào)道稱(chēng),DAAs在抗HCV治療過(guò)程中持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virological response,SVR)高,同時(shí)用藥安全性和患者耐受性好[6-8]。目前,已有多種DAAs藥物獲批上市。根據(jù)作用部位的不同,可以將其分為非結(jié)構(gòu)蛋白NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑和NS5B聚合酶抑制劑等。有關(guān)DAAs治療ESRD合并CHC患者的安全和有效性尚未可知。在獲批的DAAs藥物中,索磷布韋被認(rèn)定為治療HCV感染的基石,但有研究報(bào)道稱(chēng)應(yīng)用經(jīng)腎臟代謝的索磷布韋會(huì)出現(xiàn)明顯的腎功能減退[9]。經(jīng)FDA批準(zhǔn)的索磷布韋說(shuō)明書(shū)中尚未提及其在ESRD合并HCV感染病例治療方面的特殊說(shuō)明。本研究應(yīng)用DAAs藥物治療了ESRD合并CHC患者,觀察了療效和安全性情況,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源 2015年1月～2021年1月我院診治的ESRD合并CHC患者26例,男性17例,女性9例;年齡為52(37,74)歲。HCV感染大于6個(gè)月,血清抗-HCV和HCV RNA陽(yáng)性。符合ESRD診斷要求[10]。其中初治的ESRD合并CHC患者20例,α-干擾素聯(lián)合利巴韋林經(jīng)治患者6例。排除標(biāo)準(zhǔn):合并有肝衰竭、心腦血管疾病、精神疾病和依從性差的患者;合并有藥物性肝損害、酒精性肝病、遺傳代謝性肝病等原因引起的急慢性肝病;存在DAAs用藥禁忌證。 本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò),患者及其家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 抗病毒治療方法 參照《丙型肝炎防治指南》[11],給予索磷布韋(印度NATCO公司,批號(hào):1900474)200 mg和達(dá)拉他韋(印度NATCO公司,批號(hào):1900452)90 mg,口服,1次/d。連續(xù)治療24 w。

1.3 血清和血液檢測(cè) 采集靜脈血,采用Sim-monds基因分型法進(jìn)行HCV基因型鑒定(武漢康圣達(dá)公司);采用實(shí)時(shí)熒光定量RT-PCR法檢測(cè)血清HCV RNA(上?？迫A生物工程有限公司,最低檢測(cè)值為20 IU/ml,即<20 IU/ml為低于檢測(cè)下限);使用日本日立公司生產(chǎn)的7600型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo);使用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司生產(chǎn)的LH780型全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)血常規(guī)。

1.4 療效評(píng)價(jià) 考核并記錄快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR)、治療結(jié)束病毒學(xué)應(yīng)答(ETVR)及停藥6個(gè)月持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR6)和停藥12個(gè)月持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR12)。

2 結(jié)果

2.1 各HCV基因型感染患者病毒學(xué)應(yīng)答情況 所有納入病例均完成抗病毒治療并進(jìn)行隨訪(fǎng)。在26例ESRD合并CHC患者中,1b、2a、3b和6a型HCV感染者分別為9例、5例、6例和6例;各HCV基因型感染者病毒學(xué)應(yīng)答率無(wú)顯著性差異(P>0.05,表1)。

表1 各HCV基因型感染的ESRD合并CHC患者病毒學(xué)應(yīng)答率(%)比較

2.2 初治和經(jīng)治的ESRD合并CHC患者病毒學(xué)應(yīng)答情況 治療前,初治患者血清HCV RNA載量為4.4(0.8,7.4)×106IU/ml,經(jīng)治患者為4.0(0.6,6.0)×106IU/ml,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);經(jīng)DAAs抗病毒治療后,初治患者SVR為95.0%(19/20),經(jīng)治患者為100.0%(6/6),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 DAAs治療前后肝腎功能指標(biāo)變化 在DAAs治療后,26例ESRD合并CHC患者血清ALT和AST水平均顯著降低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而治療前后血清sCr水平變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表2)。

表2 26例ESRD合并CHC患者血生化指標(biāo)[M(P25,P75)]變化

2.4 治療不良事件情況 在DAAs治療過(guò)程中,共有8種(43例次,表3)藥物相關(guān)不良事件發(fā)生,總體治療耐受良好,無(wú)因不良事件導(dǎo)致治療非計(jì)劃停止者。

表3 26例ESRD合并CHC患者DAAs治療不良事件情況(%)

3 討論

DAAs藥物早于2011年已在歐美國(guó)家獲批上市,它們通過(guò)直接作用于HCV蛋白酶、RNA 聚合酶等病毒復(fù)制的重要環(huán)節(jié),可以有效控制HCV復(fù)制。?zer Etik D et al觀察到接受腎移植的ESRD患者使用DAAs治療時(shí)取得了很好的療效和安全性,但需要注意在治療過(guò)程中的藥物相互作用和不良事件的發(fā)生[12]。由于α-干擾素存在較大的誘發(fā)排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)患者用藥期間耐受性較差,目前國(guó)際指南已不推薦將含α-干擾素的抗病毒方案用于慢性腎病合并CHC患者的治療[13]。

索磷布韋是多數(shù)抗HCV治療DAAs藥物的基本用藥,它是核苷類(lèi)NS5B聚合酶抑制劑。CHC患者口服藥物后,首先在細(xì)胞內(nèi)形成活性代謝物GS-461203,經(jīng)去磷酸化修飾形成非活性物質(zhì)GS-331007,隨后主要經(jīng)腎臟排泄出體外。索磷布韋治療CHC患者出現(xiàn)顯著的腎功能下降[14],也有觀察得出類(lèi)似的結(jié)論,指出對(duì)血液透析的ESRD患者進(jìn)行全劑量索磷布韋抗HCV治療后出現(xiàn)了因腎臟排泄系統(tǒng)損害而導(dǎo)致藥物累積以及相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生[9]。隨后,有報(bào)道稱(chēng)不含索磷布韋的DAAs藥物治療血液透析的腎病合并CHC患者是安全有效的[15]。不過(guò),這項(xiàng)研究中提及的DAAs藥物并未在國(guó)內(nèi)獲批。即便如此,有些研究也報(bào)道稱(chēng)含索磷布韋的DAAs藥物方案治療慢性腎病合并CHC患者是安全有效的。應(yīng)用索磷布韋、Daclatasvir和Ledipasvir治療接受腎移植的CHC患者是有效的。同時(shí),在接受上述DAAs方案治療時(shí)其耐受性良好[16]。結(jié)合既往研究結(jié)果,本研究對(duì)DAAs方案做出一些改良,應(yīng)用半量索磷布韋聯(lián)合全量達(dá)拉他韋治療ESRD合并CHC患者。在26例ESRD合并CHC患者共檢出4種HCV基因型,即1b、2a、3b和6a型。在治療結(jié)束進(jìn)行病例隨訪(fǎng)時(shí)發(fā)現(xiàn),基因1b、2a和6a型感染病例SVR很理想,均達(dá)到100%,而在基因3b型感染患者,有1例在停藥后出現(xiàn)病情復(fù)發(fā),需要在今后抗HCV治療時(shí)加以注意。我們的結(jié)果與先前的研究報(bào)道是類(lèi)似的,有應(yīng)用DAAs聯(lián)合方案治療基因3型CHC患者SVR也是明顯低于其他基因型感染患者[17]。

本研究進(jìn)一步觀察了應(yīng)用DAAs治療ESRD合并CHC患者,發(fā)現(xiàn)治療后肝功能恢復(fù)正常。相較于治療前,所有病例在DAAs治療后血清ALT和AST水平均顯著下降。不過(guò),DAAs治療HCV相關(guān)肝臟惡性腫瘤患者的長(zhǎng)期預(yù)后及疾病轉(zhuǎn)歸尚不明確。有報(bào)道稱(chēng)DAAs治療獲得SVR的CHC患者肝細(xì)胞癌年發(fā)病率約為3%～5%,與未經(jīng)治療患者的發(fā)病率并無(wú)顯著性差別[18,19]。

FDA發(fā)布的索磷布韋藥品說(shuō)明書(shū)對(duì)其不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)主要是基于索磷布韋與利巴韋林聯(lián)合用藥的研究結(jié)果,最常發(fā)生的藥物不良反應(yīng)包括疲勞、頭痛、惡心等,同時(shí)并不存在索磷布韋特異性的不良反應(yīng)[20]?；仡櫛窘M研究中的病例,與DAAs治療相關(guān)不良事件發(fā)生概率自高到低分別為惡心、乏力、食欲不振、高鉀血癥、關(guān)節(jié)疼痛、低血糖、高血壓和血尿,患者總體耐受性良好。

綜上所述,應(yīng)用索磷布韋聯(lián)合達(dá)卡他韋的DAAs治療方案治療ESRD合并CHC患者是有效且安全的。但本組病例數(shù)較少,尚未對(duì)一些影響治療應(yīng)答的疾病因素進(jìn)行分層分析。后續(xù)當(dāng)進(jìn)行更為嚴(yán)格的臨床觀察。