非酒精性脂肪性肝病患者骨骼肌質量變化研究*

吳 非,郭 雯,張 群

隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變,非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) 發病率逐年升高,是代謝綜合征的主要發病原因,也是肝癌患病率增加的原因之一[1]。NAFLD的疾病譜包括單純性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH),后者在一些危險因素的持續作用下可進展為肝纖維化、肝硬化和終末期肝病。有充分的研究證據表明NAFLD與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)、心血管疾病、慢性腎臟疾病、結直腸癌等多種慢性病密切相關[2,3]。然而,目前還沒有治療NAFLD的有效藥物。因此,深入了解其發病機制、危險因素,進而早期進行干預至關重要。骨骼肌是葡萄糖攝取和利用的主要場所,是機體最大的胰島素靶器官,胰島素刺激的葡萄糖攝取大約80%是在骨骼肌進行的[4],故骨骼肌是胰島素抵抗(insulin resistance,IR)發生最早和最重要的部位。既往學者們關注的焦點是骨骼肌IR,而近年研究發現骨骼肌質量(skeletal muscle mass,SMM)減少可能是IR相關性疾病之一,也是糖尿病和代謝綜合征發生發展的根源[5,6]。IR是NAFLD發病的核心環節。因此,SMM減少與NAFLD關系的研究也是近年來研究的熱點。一項為期10年的回顧性隊列研究和另一項為期7年的縱向研究結果均表明,SMM減少是NAFLD發生的獨立危險因素[7,8],但是目前在中國人群,關于SMM與NAFLD,尤其是與進展性肝纖維化的研究卻鮮有報道。本研究調查了NAFLD患者SMM發生情況及其與進展性肝纖維化的關系,進而可能為早期篩查和預防NAFLD患者肝纖維化進展提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2020年1月～2021年6月南京醫科大學第一附屬醫院健康管理中心健康體檢者7467例,其中根據腹部超聲檢查診斷為NAFLD患者3385例。NAFLD的診斷參照2018年中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組制定的非酒精性脂肪性肝病防治指南[9]。排除標準:(1) 男性每周飲酒量超過140 g,女性超過70 g; (2)伴有病毒性肝炎、自身免疫性肝病;(3)甲狀腺功能減退癥、慢性腎臟病、惡性腫瘤、妊娠期女性或存在嚴重的心、肝、腎功能不全。本研究通過南京醫科大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準(編號:2020-SR-346),所有受試者簽署知情同意書。

1.2 資料收集和實驗室檢測 問卷調查包括既往史、用藥史。按國際標準測定身高、體質量、血壓,計算體質指數(BMI)=體質量(kg)/身高(m)2。使用桂林優利特醫療電子有限公司提供的URIT-3000Plus型全自動血細胞分析儀測定血小板計數;使用美國貝克曼公司提供的AU5800型全自動生化分析儀檢測血生化指標;使用日本ADAMS A1c/HA-8160高效液相色譜儀測定糖化血紅蛋白(HbA1c)。

1.3 人體成分分析 使用韓國Inbody 770人體成分分析儀[生物電阻抗法(BIA)]檢測人體成分,測定四肢骨骼肌質量(appendicular skeletal muscle mass,ASM)。根據文獻報道[10],骨骼肌質量指數(skeletal muscle index,SMI)以ASM/體質量表示。

1.4 NAFLD纖維化評分(NFS) 采用NFS評分評估NAFLD患者是否存在進展性肝纖維化,即NFS=-1.675+0.037×年齡(歲)+ 0.094×BMI(kg/m2)+1.13×空腹血糖受損或糖尿病(有=1,無=0)+0.99×(谷丙轉氨酶/谷草轉氨酶)-0.013×血小板計數(×109/L)-0.66×白蛋白(g/dl)。當NFS>0.676時,定義為進展性纖維化,NFS<-1.455則除外進展性纖維化[11]。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 與對照組比,NAFLD患者年齡、男性占比、收縮壓、舒張壓、BMI、空腹血糖(FPG)、HbA1c、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和尿酸水平均顯著升高,而高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和SMI均顯著降低,差異均有統計學意義(P<0.05,表1)。

表1 兩組一般資料和實驗室指標的比較

2.2 SMI與NAFLD關系分析 以有無NAFLD為因變量,以SMI為自變量進行Logistic回歸分析,結果提示,校正年齡、性別、收縮壓、舒張壓、BMI、FPG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C和尿酸后,SMI仍然是NAFLD的影響因素 (P<0.001,表2)。

表2 Logistic回歸分析SMI與NAFLD的關系

2.3 SMI三分位數分組與NAFLD關系的多因素分析 在7467例體檢人群中,將SMI三分位,即SMI低水平(SMI<38.3%,n=2496)、中水平(SMI 38.3%～41.2%,n=2479)和高水平(SMI >41.2%,n=2492)分組,以有無NAFLD為因變量,以SMI三分位數為自變量,其中以高SMI水平為參照,進行Logistic回歸分析,結果提示,校正一些危險因素,如年齡、血糖和血脂后,低SMI水平組和中SMI水平組患NAFLD的風險分別增加了1.482倍和2.328倍 (表3)。在總人群中,低、中和高SMI組NAFLD發生率分別為53.5%、46.8%和35.8%(P<0.05)。

表3 SMI三分位數分組與NAFLD關系的多因素分析

2.4 進展性肝纖維化發生情況 在3385例NAFLD患者中,發現NSF<-1.455(無肝纖維化)者2591例(76.5%),0.676≥NSF≥-1.455(非進展性肝纖維化)者755例(22.3%),NSF>0.676(進展性肝纖維化)者39例(1.2%)。進展性肝纖維化組SMI顯著低于非進展性肝纖維化組和無肝纖維化組[分別為(37.6±3.6)% 、(38.1±3.5)% 和(39.0±3.2)%,P<0.01]。

2.5 SMI與進展性肝肝纖維化的關系 以有無進展性肝纖維化(0= NSF<-1.455,1=0.676≥NSF≥-1.455,2= NSF>0.676)為因變量,以SMI為自變量進行Logistic回歸分析,結果提示,校正收縮壓、舒張壓、HbA1c、TC、LDL-C和尿酸后,SMI仍然是進展性肝纖維的獨立影響因素(OR=0.917,95%CI 0.833～0.972,P=0.032,表4)。

表4 多元Logistic回歸分析SMI與進展性肝肝纖維化的關系

2.6 不同SMI分組患者進展性肝纖維化發生率比較 在3385例NAFLD患者中,將SMI三分位,即SMI低水平(SMI<37.5%,n=1129)、中水平(SMI 37.5～40.7%,n=1128)和高水平(SMI >40.7%,n=1128)分組,結果提示,低、中和高SMI組進展性肝纖維化發生率分別為1.9%、1.0%和0.6%(P<0.05),無進展性肝纖維化發生率分別為26.6%、22.2%和18.0%(P<0.05),無肝纖維化發生率分別為71.5%、76.8%和81.4%(P<0.05)。

3 討論

既往學者普遍關注骨骼肌胰島素抵抗與NAFLD的關聯[12],而近期研究發現SMM減少可能才是NAFLD發生發展的根源。一項基于大樣本人群的7年縱向隊列研究表明,SMM降低是NAFLD事假發生的獨立危險因素[13,14]。SMM增加可能有助于預防NAFLD的發生和延緩NAFLD的進展[8,15-17]。本研究發現,NAFLD患者SMI顯著低于對照組。根據SMI三分位數將人群分為三組,結果提示隨著SMI的升高,NAFLD發生率逐漸下降,故我們推測SMM降低可能參與NAFLD的發生,其可能的機制是[18,19]:(1)骨骼肌是胰島素刺激葡萄糖攝取的最主要的靶器官。當骨骼肌質量減少時,骨骼肌攝取葡萄糖減少,胰島素敏感性降低,故骨骼肌質量減少可促進胰島素抵抗的發生;(2)骨骼肌可分泌多種肌肉因子,如鳶尾素。運動產生的鳶尾素可參與過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)信號通路,在肝臟脂肪酸β氧化過程中發揮重要的作用,進而改善肝臟脂肪變性和胰島素敏感性。骨骼肌質量減少可引發運動能力減退,能量消耗減少,造成肥胖,進而導致胰島素抵抗和肝臟脂肪變性;(3)骨骼肌質量減少者存在慢性肝內炎癥。系統性炎癥和氧化應激在NAFLD的發生發展過程中發揮重要的作用。

最近一些研究重點關注NAFLD患者SMM與肝纖維化發生的相關性。如一項系統綜述和Meta分析顯示,NAFLD患者SMI顯著低于健康人,肌少癥患者NAFLD和進展性肝纖維化發病風險顯著增加[20]。在NAFLD患者,低SMM與進展性肝纖維化密切相關[10]。在521例NAFLD患者,研究發現低SMM是進展性肝纖維化的獨立預測因子[21]。本研究采用NFS評估NAFLD患者肝纖維化情況,結果也發現,進展性肝纖維化患者SMI顯著低于無肝纖維化者。即使校正一些代謝因素后,SMI仍然是進展性肝纖維化的獨立影響因素。隨著SMI的升高,無肝纖維化發生率逐漸升高,而進展性肝纖維化發生率逐漸下降。

然而,本研究也存在一定的不足之處:(1)本研究因是橫斷面研究,不能確定低SMM與 NAFLD或進展性肝纖維化有確切的因果關系,故需要更大規模的前瞻性研究證實本研究結果;(2)雙能X線和CT掃描是測定骨骼肌質量的金標準,但這兩項檢查均有輻射暴露,并且價格較高。本研究采用生物電阻抗分析評估骨骼肌質量,結果需要評估;(3)肝穿刺病理學檢查是診斷進展性肝纖維化的金標準。本研究采用美國胃腸病協會發布的指南推薦的NFS進行肝纖維化初步評估,也需要驗證;(4)本研究未測定炎癥或胰島素抵抗的標志物。