復方甘草酸苷聯合非諾貝特治療代謝相關性脂肪性肝病患者療效及其對脂代謝的影響*

羅良德,蘇建明,任成果,申 紅

代謝相關性脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)是與遺傳易感性、胰島素抵抗(IR)和代謝紊亂有關的代謝應激性肝損傷,是系統性疾病累及肝臟的表現[1, 2]。MAFLD的主要特征為肝內脂肪堆積過多,多伴有尿酸高、血糖高、血壓高和血脂高等代謝紊亂。MAFLD可以進展引起肝纖維化、肝硬化和肝癌,增加死亡風險[3, 4]。現階段,尚無治療MAFLD的特效藥物,臨床主要在加強鍛煉、調節飲食的基礎上聯合藥物輔助治療MAFLD。臨床治療MAFLD的藥物包括降脂、抗氧化劑和胰島素增敏劑等,主要通過維持脂質代謝平衡,以調節代謝紊亂,改善肝脂肪變[5]。復方甘草酸苷是具有抗病毒和抗炎作用的復方制劑,可以緩解肝細胞水腫和壞死,有利于肝細胞再生,達到保護肝細胞的治療目的[6]。非諾貝特是用于治療代謝紊亂性疾病的調脂藥物,能通過影響線粒體氧化途徑調控脂肪酸的攝入和代謝過程,有利于抑制膽固醇的吸收[7]。本研究應用復方甘草酸苷聯合非諾貝特治療MAFLD患者,觀察了其對脂代謝和肝功能的影響,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2019年12月～2021年12月我院收治的MAFLD患者74例,男性45例,女性29例;年齡為35～58歲,平均年齡為(45.8±5.3)歲。MAFLD診斷符合《代謝相關脂肪性肝病新定義的國際專家共識簡介》[8]標準,經超聲檢查顯示存在彌漫性肝脂肪變。排除標準:①對復方甘草酸苷或非諾貝特不耐受;②存在腦、心、肺、腎等重要臟器嚴重損傷;③伴有肝豆狀核變性、酒精性肝病或病毒性肝炎;④存在精神疾病、貧血、感染性疾病;⑤正在接受其他治療。采用隨機數字表法將患者分為對照組37例和觀察組37例,兩組基線資料比較無顯著性差異(P>0.05)。本研究經我院醫學倫理委員會批準,患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者戒煙酒,合理規劃膳食,指導患者進行適量的運動,保持健康的作息時間。在對照組,給予復方甘草酸苷(北京凱因科技股份有限公司,國藥準字:H20080006)75mg口服,3次/d;觀察組在此治療的基礎上聯合非諾貝特(江蘇瑞年前進制藥有限公司,國藥準字:H32022267)0.1口服,3次/d。兩組均連續治療觀察24 w。

1.3 指標檢測 使用美國Beckman Coulter公司生產的AU680型全自動生化分析儀檢測血生化指標,計算脂肪肝指數(FLI),FLI=(e[0.953×In(TG)+0.139×BMI+0.718×In(GGT)+0.053×WC-15.745]×100)/(1+e[0.953×In(TG)+0.139×BMI+0.718×In(GGT)+0.053×WC-15.745]),In為自然對數,e為自然對數的底數;使用海斯凱爾公司生產的Fibrotouch彈性成像儀檢測肝臟脂肪受控衰減參數(CAP)和肝臟硬度測定(LSM)。

2 結果

2.1 兩組脂代謝指標比較 治療前,兩組血清高密度脂蛋白、總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白水平比較無統計學差異(P>0.05);在治療24 w末,觀察組血清高密度脂蛋白水平顯著高于對照組,而血清總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白水平顯著低于對照組(P<0.05,表1)。

表1 兩組脂代謝指標比較

2.2 兩組肝功能指標比較 治療前后,兩組血清ALT、AST 和GGT水平比較無統計學差異(P>0.05,表2)。

表2 兩組肝功能指標比較

2.3 兩組脂肪肝指標比較 治療前,兩組CAP、LSM和FLI比較無統計學差異(P>0.05);在治療24 w末,觀察組CAP和FLI顯著低于對照組(P<0.05,表3)。

表3 兩組脂肪肝指標比較

3 討論

隨著生活方式的轉變和飲食結構的改變,代謝綜合征、2型糖尿病和肥胖等多種代謝性疾病發病率不斷增加,MAFLD發病率也呈升高趨勢[9,10]。目前,MAFLD的發病機制尚未完全明確,多數學者認為其發生及發展與線粒體功能障礙、脂質代謝紊亂、胰島素抵抗和腸道菌群失調等因素有關。上述因素均能影響外周脂肪組織的轉運,促進肝臟攝取游離脂肪酸,有利于TG合成,從而引起肝內脂質堆積過多[11, 12]。此外,MAFLD還可能通過影響腸道菌群失調、炎癥反應、脂肪毒性等病理生理過程影響機體不同器官或系統,不僅會增加晚期肝病、肝癌等肝臟不良結局發生風險,還會引起胃腸道、心血管和腎功能損傷等肝外不良表現[13]。采取有效、安全的手段治療MAFLD對促進患者恢復具有重要的價值。但現階段,針對MAFLD仍沒有公認的特效治療手段,臨床治療主要以改善體質狀態、避免肝臟脂肪沉積為主要原則[14]。MAFLD患者需調整生活方式、規劃合理的膳食、進行適當的運動,但多數患者還需要輔以藥物治療,以降低肝臟脂肪含量,延緩病情進展。復方甘草酸苷能調節機體免疫功能,不僅能有效預防肝組織炎癥和肝纖維化,還具有良好的肝解毒作用,無毒副作用[15]。非諾貝特能通過抑制膽固醇的吸收和轉運,影響機體膽固醇代謝,從而達到改善血脂代謝紊亂的治療目的[16]。

臨床研究發現,代謝紊亂會導致肝內游離不飽和脂肪酸含量增加,使其在肝內轉變為TG,加重肝臟脂肪變性,促進MAFLD發生及發展[17]。國外報道顯示,非諾貝特能通過調節脂類轉移蛋白表達,促進載脂蛋白A1和A11釋放,有利于抑制脂質合成,加速脂質代謝,從而控制機體血脂水平[18]。本研究發現,在治療24 w末,觀察組血清高密度脂蛋白水平顯著高于對照組,而血清總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白水平顯著低于對照組,表明復方甘草酸苷聯合非諾貝特治療能調節MAFLD患者脂代謝,有一定的療效。非諾貝特不僅可以抑制膽固醇脂轉移蛋白的表達,提高高密度脂蛋白水平,還能降低脂肪酶活性,避免脂肪酸過量釋放,減少肝臟甘油三酯的合成。非諾貝特能通過與PPAR-α結合,激活PPAR-α相關信號通路,從而介導脂肪細胞增殖、調控機體脂肪代謝,有利于脂肪重新分布,避免肝臟脂肪過量堆積。此外,非諾貝特還可以影響胃腸道蠕動,提高患者飽腹感,有利于減少食量、降低體質量,從而降低血脂水平。本研究還發現,在治療34 w末,兩組血清GGT、ALT和AST水平無顯著性差異,提示復方甘草酸苷改善MAFLD患者肝功能指標的作用明確。一般認為,復方甘草酸苷的主要成分為甘草酸苷,其化學結構類似于醛固酮環,能起到肝細胞膜保護作用,緩解肝細胞變性,加速肝細胞再生。復方甘草酸苷聯合非諾貝特治療并不會影響肝功能指標的恢復。

既往研究顯示,MAFLD患者脂代謝紊亂會引起游離脂肪酸過量釋放,從而增加肝細胞通透性,造成肝細胞損傷和壞死[19,20]。因此,降低肝臟脂肪含量對保護MAFLD患者肝功能具有重要的價值。有報道發現,復方甘草酸苷能調節膽色素代謝,避免膠原纖維增生,有利于保護肝功能[21]。研究發現,非諾貝特能通過調控胰島素合成轉錄因子,促進機體胰島素分泌,緩解胰島素抵抗,避免肝臟過量堆積脂質,從而降低肝臟脂肪含量,緩解由肝細胞脂肪變性引起的炎性損傷,從而延緩肝臟慢性病變進程[22]。CAP是利用超聲在脂肪組織傳播出現不同程度的衰減而設計的特異性參數,與肝臟脂肪病變程度存在明顯正相關。肝臟脂肪沉積越嚴重,超聲衰減越嚴重,CAP值越高。FLI是基于腰圍、GGT、體質指數和甘油三酯等變量構建的評估模型,與肝臟脂肪含量存在關聯,能在一定程度上反映肝脂肪變程度。本研究結果顯示,在治療24 w末,觀察組CAP和FLI顯著低于對照組,表明復方甘草酸苷聯合非諾貝特治療能有效降低MAFLD患者肝臟脂肪含量。復方甘草酸苷能緩解肝細胞炎性病變,促進肝臟微循環障礙的恢復,對肝細胞膜具有良好的保護作用,有利于保護肝臟功能。非諾貝特能改善機體脂代謝紊亂,促進低密度脂蛋白降低,緩解肝臟脂肪變性。復方甘草酸苷聯合非諾貝特治療能通過調節機體脂代謝,降低機體血脂水平,有利于改善肝臟血液循環,避免肝臟脂肪過量堆積,進而逆轉肝臟脂肪變程度。

綜上所述,應用復方甘草酸苷聯合非諾貝特治療MAFLD患者能提高臨床療效,調節脂代謝,促進肝功能指標的恢復,還可能降低肝臟脂肪含量,值得臨床開展試驗。由于本研究觀察時間短,在停藥后的療效維持方面,還需要觀察。