綜合醫院住院患者藥物性肝損傷發生致病藥物及影響肝損傷嚴重程度的因素分析*

裴素娟,郭錦輝,魏曉霞

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)是由于服用各種成分明確或不明確的藥物后發生的一種常見的藥物不良反應,包括急性或慢性肝損傷[1,2]。國內一項回顧性研究報道稱DILI病例在住院患者中的發病率較高[3,4]。當藥物被停用時,多數DILI患者肝臟損害會逐漸恢復,但是DILI狀態可能會持續存在較長的時間,甚至在少數病例出現疾病進展,演變成肝衰竭或慢性肝損傷。DILI的發生及其嚴重程度受多種因素的影響[5],這些因素與個體遺傳、免疫和代謝因素有關,并可能相互影響[6]。一般認為,高齡、女性或慢性肝病人群更易發生DILI[7-9]。此外,包括超重、代謝綜合征、2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等也被認為會顯著影響DILI患者的臨床表現和臨床結局[10,11]。不同特性的藥物也可能導致DILI的發生,包括藥物劑量、親脂性和肝臟代謝程度等。本研究回顧性分析了我院診治的DILI患者的臨床資料,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2018年9月～2022年3月我院診治的DILI患者104例,男性57例,女性47例;年齡為57(40,67)歲。根據2015年中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組制定的《藥物性肝損傷診治指南》的標準診斷[12]。另選擇同期入院診治的非DILI患者148例,男性66例,女性82例;年齡為54(38,68)歲。本研究經我院醫學倫理委員會批準。

1.2 病史詢問和血清檢測 記錄病史資料,使用日本奧林巴斯公司生產的AU5800全自動生化分析儀檢測血生化指標。

1.3 臨床肝損傷程度評估 0級:無肝損傷;1級(輕度肝損傷):血清丙氨酸氨基轉移酶(alanine transaminase,ALT)和/或堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)輕度升高,總膽紅素(total bilirubin,TBIL)<2.5 正常值上限(ULN),凝血酶原時間國際標準化比值(INR)<1.5;2級(中度肝損傷):血清ALT和/或ALP升高,TBIL≥2.5 ULN,或雖無TBIL升高,但INR≥1.5;3級(重度肝損傷):血清ALT和/或ALP升高,TBIL≥5 ULN,伴或不伴INR≥1.5;4級(急性肝衰竭):血清ALT和/或ALP升高,TBIL≥10 ULN或每日上升≥17.1μmol/L),INR≥2.0或凝血酶原活動度<40%,同時出現腹水或肝性腦病,或與DILI相關的其他器官功能衰竭;5 級(致命):因DILI死亡,或需接受肝移植[12]。

1.4 肝穿刺檢查 肝穿刺前,患者簽署知情同意書。囑患者平臥,監測生命體征,手術時無菌操作,在超聲引導下選擇肝右葉遠離大血管處為穿刺點,采用美國巴德公司16 G肝穿刺針于呼氣末進針穿刺,標本至少包含6個完整的匯管區。對所獲得的肝組織制片,在光學顯微鏡下觀察。

1.5 統計學方法 應用IBM SPSS 24.0 Statistics 軟件行統計學分析,對偏態分布的計量資料以[M(P25,P75)]表示,采用Mann-WhitneyU檢驗;計數資料的比較采用卡方檢驗,應用單因素和多因素Logistic回歸分析影響DILI嚴重程度的因素,P<0.05被認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 致病藥物分布 本組DILI患者致病藥物包括中草藥、抗生素類、非甾體抗炎藥、心血管藥物、抗風濕藥物、消化系統藥物、精神類藥物和內分泌疾病藥物等,具體分布見表1。

表1 104例DILI患者致病藥物種類分布

2.2 肝組織學表現情況 在本組104例DILI患者中,有17例進行了肝穿刺活檢,其組織學表現包括肝細胞氣球樣變性11例(64.7%)、點灶10例(58.8%)、橋接壞死4例(23.5%)、匯管區淋巴細胞、漿細胞和中性粒細胞浸潤15例(88.2%)、肝細胞內淤膽或膽栓形成5例(29.4%)和肝細胞玫瑰花結形成1例(5.9%)。

2.3 DILI發生的單因素分析 DILI組高血壓和血脂異常發生率顯著高于非DILI組(P<0.05,表2)。

表2 兩組一般基線資料[%,M(P25,P75)]比較

2.4 兩組血生化指標比較 DILI組血清ALT、AST、GGT、ALP、TBIL、TG和TC水平均顯著高于非DILI組(P<0.05,表3)。

表3 兩組血生化指標[M(P25,P75)]比較

2.5 DILI發生的多因素分析 以DILI是否發生為因變量(0=否;1=是),將單因素分析顯示具有統計學意義的變量進行賦值或直接進行Logistic回歸分析,結果發現血脂異常[OR=2.17,95%CI(1.39～3.40),P=0.001]是DILI發生的獨立危險因素。

2.6 不同嚴重程度 DILI單因素和多因素分析 在104例DILI患者中,臨床嚴重程度≤2級和≥3級者分別為80例和24例;單因素分析發現,血脂異常和用藥時間與DILI患者嚴重程度有關(P<0.05);經多因素分析,結果顯示血脂異常和用藥時間延長是影響DILI患者嚴重程度的獨立危險因素(P<0.05,表4)。

表4 不同嚴重程度DILI單因素和多因素分析

3 討論

與既往研究結果相似,我們發現高脂血脂與DILI發生及其嚴重程度相關。血脂異常將增加患DILI的風險,并可以通過以下幾個方面來加以解釋。首先,營養不良會減緩藥物清除速度,從而導致藥物消除延遲和更高的血漿藥物水平[5];其次,是宿主因素。當出現營養過剩或酗酒時,可介導宿主產出藥物相關的氧化性肝損傷,導致脂肪變性、脂質過氧化和線粒體變性[13-17];最后,高脂血癥常常需要使用他汀類藥物進行治療,目前所有臨床可應用的他汀類藥物主要是通過肝臟清除的,而這些藥物在清除過程中被證明存在著肝臟毒性[18]。

先前的研究表明,非酒精性脂肪性肝病患者發生DILI的風險更高[19-22]。不過,本研究并未對脂肪肝與DILI之間的關聯進行專門的研究。由于脂肪肝也可能是由酒精、肥胖或代謝因素引起的,需要專門設計相關研究,以獲得更為科學的資料。本研究的結果顯示,相較于服藥時間較短(≤30 d)的患者,那些服藥時間較長者(≥30 d)更易出現較為嚴重的DILI,與先前的研究結論是一致的[23-25]。本研究并未發現致病藥物類型與DILI嚴重程度存在相關性。既往探討不同致病藥物與DILI導致肝損傷程度的關系研究對此尚無定論。有報道兩種或兩種以上肝毒性藥物聯合使用會增加DILI的患病風險[19]。不過,另一項研究則聲稱DILI的發生風險與合并癥或藥物聯用并無關聯[26]。在世界范圍內,中藥制劑治療也逐漸成為導致DILI的主要原因。在歐美國家,由中藥制劑引起的DILI病例約占總體病例的10%左右,而在亞洲國家,超20%DILI病例是由中藥制劑引起的[21,22]。我們發現DILI致病藥物以中藥制劑為主,抗生素類和非甾體類抗炎藥物也占有很大的比例。不過,對于中藥制劑治療的選擇還是需要認真觀察和及時處理的。

綜上所述,DILI的發生與基礎疾病和血脂異常顯著相關。同時,高脂血癥和用藥時間過長則會導致更為嚴重的DILI發生,臨床需要認真防治。