經導管動脈化療栓塞聯合射頻消融治療肝細胞癌患者療效研究*

武向慧,李龍虎,景斐華,武 鵬

原發性肝癌(primary liver cancer,PLC)是全球五大常見的惡性腫瘤之一,是繼肺癌之后第二大癌癥死亡原因[1]。肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常見的腫瘤,預后較差,5 a生存率約為23.9%[2]。手術切除、經導管動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)和消融術常被用于治療PLC患者。由于起病隱匿,HCC患者的臨床癥狀出現較晚,患者就診時多處于疾病晚期,失去了手術治療的機會[3]。TACE能最大程度地提高腫瘤病灶的化療藥物濃度,有助于提高治療效果[4,5]。根據巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC)分期系統,TACE是中期HCC患者的一線治療方法,包括較大或多結節性HCC、肝功能良好、出現血管侵犯或有肝外擴散跡象的患者。射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)是一種針對腫瘤進行熱消融治療的手術方法,曾被認為可以作為一線治療替代手術切除治療小肝癌。對于不可切除的中晚期肝癌,RFA則是可以用作控制腫瘤進展的姑息性治療手段。通常,腫瘤細胞對熱的耐受能力較正常細胞差,局部溫度>50℃時腫瘤細胞即出現凝固性壞死,而溫度>60℃時可引起細胞內細胞器和DNA等出現不可逆性變性。在進行RFA操作時,在超聲等影像學技術引導下經皮穿刺腫瘤,將消融電極針插入病灶內部,發出高頻射頻波,將電極尖端的高頻交流電射入周圍組織,激發組織細胞發生高速離子振蕩和摩擦,產生熱能,在短時間內瘤體周圍局部溫度迅速達到90～120℃,從而使腫瘤細胞脫水而產生凝固性壞死。與此同時,腫瘤周圍供血血管因高溫也出現損傷,有利于切斷癌灶血供,使得腫瘤壞死更為徹底, 并可降低腫瘤細胞轉移的風險。自1996年開始,RFA就被應用于治療HCC或肝轉移性惡性腫瘤[6,7]。本研究觀察了TACE聯合RFA治療HCC患者的療效,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2020年2月～2021年4月我院診治的HCC患者60例,男36例,女24例;年齡為31～67歲,平均年齡為54±5歲。經超聲、CT和MRI檢查診斷,并經穿刺組織病理學檢查證實為HCC。將患者分成兩組,分別給予TACE或TACE聯合RFA治療。本研究經我院醫學倫理委員會批準,患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 TACE治療 穿刺右側股動脈,置入5-F導管至腹腔動脈或肝總動脈、造影。用微導管選擇性插入病灶供血動脈。在成功造影后,根據腫瘤大小,注入碘化油5～10 ml與鹽酸阿霉素和表柔比星的混合乳劑。隨后,注入可吸收明膠海綿顆粒至病灶供血動脈,直到供血動脈血流停滯。

1.3 RFA治療 在接受TACE治療后2周再施行RFA治療。使用美國RITA 1500型RFA腫瘤治療儀。在操作前,先行腹部超聲或超聲造影檢查以明確腫瘤位置。在消融時,設置參數為發射頻率400 kHz、功率250 w。患者取平臥位,全身麻醉,給予心電監護和血氧飽和度監測。在超聲引導下選擇消融穿刺點,明確進針的角度和深度。隨后,經再次超聲引導評估確定進針點。使用RITA多極射頻消融電極針經皮穿刺至腫瘤邊緣,依次展開射頻電極。對于腫瘤直徑<30 mm患者,予以單個位點消融,消融范圍超出腫瘤邊緣10 mm(距肝臟表面>10 mm);對于腫瘤直徑在30～50 mm者,予以多點位重疊消融,設置2～3個位點;對于腫瘤直徑>50 mm者,予以多位點重疊消融并盡可能使瘤體完全被消融。一次消融不超過5個點位,每個點位消融15 min。在滿意消融瘤體后,退針,予以針道消融。術后2 h,經超聲檢查排除出血后轉回普通病房。

1.4 療效評價 在治療后1個月,行超聲造影或MRI檢查,判斷療效。計算病灶最長徑的總和,采用改良的實體瘤療效評價標準(modified response evaluation criteria in solid tumors,mRECIST)評估[8]。完全緩解(complete response,CR)為動脈期無腫瘤病灶顯示;部分緩解(partial response,PR)為腫瘤病灶減少30%以上;疾病進展(progression disease,PD)為腫瘤病灶增加20%以上或出現新病灶;疾病穩定(stable disease,SD)為除CR、PR和PD以外的情況。當病灶達到CR或PR的標準時,表示治療有效,其余為治療無效。治療有效率=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%

2 結果

2.1 一般資料 20例接受TACE聯合RFA治療,另40例接受TACE治療,兩組基線性別、年齡(資料未列出)和腫瘤特征無統計學差異(P>0.05,表1)。

表1 兩組基線一般資料比較

2.2 兩組療效比較 在接受治療1個月后評估, TACE聯合RFA治療組有效率顯著高于TACE治療組(P<0.05,圖1、表2)。

圖1 肝細胞癌患者接受TACE治療 男性,55歲A:DSA顯示碘油和化療藥物被緩慢注入腫瘤病灶;B:TACE治療后腫瘤內斑片狀碘油沉積

2.4 兩組術后并發癥和預后情況 在TACE或聯合RFA治療后,出現胸腔積液2例,皮膚灼傷2例,術后疼痛3例,一過性血清轉氨酶或膽紅素輕度升高,均經對癥處理后緩解或消失,未出現嚴重的并發癥。截止隨訪至2022年5月,TACE聯合RFA治療組1 a生存率為70.0%(14/20),而TACE治療組為40.0%(16/40),差異具有統計學意義(P<0.05)。大多患者死于肝功能衰竭。

2.3 兩組血清肝功能指標和AFP水平變化比較 在治療前,TACE聯合RFA治療組與TACE治療組血清肝功能指標和AFP水平差異無統計學意義(P>0.05);在治療后,TACE聯合RFA治療組血清AFP水平顯著低于TACE治療組(P<0.05,表3)。

表3 兩組血清肝功能指標和AFP水平變化比較

表3 兩組療效(%)比較

3 討論

除肝移植外,肝切除術是公認的最佳治療HCC的方法。然而,由于HCC患者就診時通常較晚,無法進行手術切除,因此局部消融越來越多地被用于治療。許多研究表明,特別是小肝癌,局部消融治療是最佳的治療選擇[8,9]。另外,局部消融聯合TACE治療的療效是優于單純TACE治療的[10-12]。由于我們醫院近年來才逐步開展RFA治療,因此納入樣本量較小,所以本研究我們匹配了部分HCC患者接受TACE治療。

AFP作為HCC常用的血清腫瘤標志物,對疾病進展和復發監測、治療效果的判定具有重要價值。我們發現,雖然治療前兩組血清AFP水平無統計學差異,但在接受治療后兩組血清AFP水平均有所下降,而治療后接受TACE聯合RFA治療組血清AFP水平顯著低于TACE治療組,提示治療效果可能更好。

我們回顧性分析了TACE聯合RFA組與TACE組在治療后1個月進行超聲造影或MRI影像學檢查結果,以判斷治療的療效。按照修訂的實體瘤療效判定標準,本研究TACE聯合RFA治療組有效率為75.0%,顯著高于TACE治療組的45.0%,差異具有統計學意義。該結果表明,與TACE治療相比,TACE聯合RFA治療HCC患者更有效。這些結果可能歸因于以下幾個方面。首先,TACE治療后腫瘤組織缺血、壞死、體積縮小,有助于RFA更徹底地損毀腫瘤組織;其次,施行TACE后腫瘤血供被阻斷,由血液流動造成的熱量散失減少,有助于射頻電極迅速有效地升溫,殺滅腫瘤細胞;其三,RFA能夠有效彌補TACE后栓塞遺漏病灶,進一步減少腫瘤復發和轉移;最后,RFA產生的高溫能夠增強腫瘤細胞對化療藥物的敏感性[13-16]。由此可見,TACE聯合RFA治療不可手術切除的晚期HCC患者可以在一定程度上優勢互補、取長補短,具有較好的臨床效果。

RFA是利用電流對電極周圍組織中的離子進行激發,進而周圍迅速生成高溫,到達殺滅腫瘤細胞的目的。有人采用RFA治療HCC患者,發現在殺滅腫瘤細胞的同時還能破壞病灶周圍的微小血管,形成隔離帶,認為RFA是治療HCC患者的一種有效方法[17]。不過,RFA常見的并發癥主要包括皮膚灼傷、一過性肝功能損傷、低熱和胸腔積液等。然而,對這些常見并發癥進行積極處理后,一般不會引起嚴重的臨床后果,因而該方法具有較高的安全性[17,18]。本研究中,TACE聯合RFA治療組與TACE治療組相比,患者術后并發癥并沒有明顯增多,并且在處理后患者癥狀能夠得到有效改善,表明RFA與TACE聯合應用并不會增加術后不良事件的發生。同時,本研究也發現,TACE聯合RFA治療組術后一年生存率顯著高于TACE治療組。除此以外,受RFA設備和參數的影響,使用不同的設備參數也可能會對患者的療效和預后產生不同程度的影響[19,20]。但總體來說,采用TACE聯合RFA治療HCC患者的短期療效更好。

雖然本研究發現采用TACE聯合RFA治療HCC患者較TACE治療更有效,但研究本身具有一些局限性。首先,由于樣本量較小,沒有對HCC進行病理學類型分析,未來擴大樣本量將有助于進一步分析采用TACE聯合RFA治療不同病理學類型的HCC患者的療效;其次,本研究未對基礎肝病,即肝硬化程度和病因進行分層分析,這些可能也影響對治療效果的觀察。

綜上所述,與TACE治療相比,采用TACE聯合RFA治療HCC患者的療效可能更好,可有效降低血清AFP水平,間接反映療效較好,而并未增加術后并發癥的發生,1 a生存率顯著提高,治療HCC患者更顯優勢。因此,采用TACE聯合RFA治療有助于提高HCC患者的近期療效,為可能的二期手術切除創造了條件。