溶血性貧血導致肝紫癜病和繼發性含鐵血黃素沉積癥1例及文獻復習*

李 妹,安薪宇,胡靈溪,劉百成,任偉光,張 瑩,王榮琦,南月敏

肝紫癜病(peliosis hepatis,PH)是一種較少見的肝臟良性病變,以肝實質內多發大小不等的充滿血液的囊腔為主要表現,也可同時累及肺和網狀內皮系統器官,如脾臟、淋巴結和骨髓等[1]。該病病因暫不明確,且缺乏特異性的臨床表現,易被誤診。現將我科收治的1例溶血性貧血導致的PH和繼發性含鐵血黃素沉積癥患者的臨床資料報道如下,并結合相關文獻,就其病因、發病機制、診斷方法和治療手段予以討論,旨在進一步提高臨床醫師對血液系統疾病所致肝損傷的認識,以減少誤診和漏診。

1 病例資料

患者男性,54歲。主因間斷眼黃、尿黃6年,加重1月于2022年1月18日入院。緣于6年前無明顯誘因下出現眼黃、尿黃,淡茶水樣,就診于當地醫院,診斷為“肝炎”,血清HBV標記物和HBV DNA結果不詳,間斷口服中藥治療。半年前,患者無明顯誘因出現眼黃、尿黃,行相關化驗檢查,診斷為“肝硬化、脾腫大、脾功能亢進癥、乙型肝炎、丙型肝炎”,行脾切除術治療。術后,間斷復查肝功能和血常規,均未見明顯異常。3月前,無明顯誘因再次出現眼黃、尿黃,伴乏力,就診于我院門診,化驗血常規:WBC 10.0×109/L、HGB 80.3 g/L、PLT 116.0×109/L;肝功能:AST 16.0 U/L,ALT 23.0 U/L,TBIL 112.3 μmol/L,DBIL 29.8 μmol/L。肝膽脾超聲檢查提示肝硬化聲像圖表現。住我院血液科,行骨髓穿刺術,提示紅系比例明顯增高,考慮增生性貧血骨髓象。血清直接抗人球蛋白試驗陽性。考慮自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia,AIHA)。患者未接受進一步治療,自動出院。1月前,上述癥狀加重,為求進一步治療,入住我科。自發病以來,精神、飲食和睡眠尚可,尿色黃,糞便正常,無粘液膿血便或黑便。體質量下降不明顯。患者既往體健,無結核等傳染病史。有輸血史。無食物、藥物過敏史。查體:T 36.5℃,P 79次/分, R 20次/分,Bp 121/97 mmHg。慢性肝病面容,無肝掌、蜘蛛痣,全身皮膚、粘膜黃染,結膜蒼白,鞏膜中度黃染,心肺聽診未見異常,腹平軟,左肋下緣可見長約25 cm手術瘢痕,腹部無壓痛、反跳痛,肝肋下未觸及,肝區無叩痛,腹水征陰性。雙下肢無水腫。輔助檢查:血常規:WBC 5.9×109/L、NEUT 3.1×109/L、RBC 2.8×1012/L、HGB 68.8 g/L、PLT 529.0×109/L、NRBC 1.3×109/L、NRBC% 12.0%;血清ALB 39.7 g/L、ALT 21.0 U/L、AST 28.0 U/L、TBIL 142.3 μmo1/L、DBIL 58.2 μmol/L;PT 13．5 s,PTA 64.2% ,INR 1.3,APTT 32.8 s;血清HBsAg、HBeAb和HBcAb陽性,HBV DNA<20 IU/ml,抗-HCV陽性,HCV RNA<50IU/ml。尿常規提示尿膽原(3+),尿膽紅素陰性。血清抗核抗體、抗dsDNA抗體、CD55、CD59、EB病毒、巨細胞病毒、人類免疫缺陷病毒、梅毒血清標志物均陰性。腹部超聲提示肝硬化。CT見右肺中葉肺氣腫,肝實質密度略高,肝右葉見條狀或片狀更高密度影。給予護肝退黃,改善循環等對癥支持治療。因以血清間接膽紅素升高為主,考慮與血液原發病有關,不除外Gilbert綜合征可能。行肝穿刺活檢,組織病理學檢查提示,肝細胞內可見大量色素顆粒沉積,鐵染色證實為鐵顆粒,部分小葉中央靜脈周圍輕度纖維化,肝竇擴張,肝細胞受壓,肝板萎縮,部分肝竇內可見淤血,肝細胞核大小不一,可見大核、雙核肝細胞;竇周纖維化不明顯;匯管區擴大,炎細胞浸潤不明顯,纖維組織增生,小葉界板大致完整。Cu染色(-),Fe染色(強陽性)。免疫組織化學染色HBsAg(++,胞漿型),HBcAg陰性(圖1～3)。病理學診斷: 1,PH; 2,繼發性含鐵血黃素沉積癥;3,慢性乙型肝炎和丙型肝炎重疊感染。在對癥支持治療的基礎上,給予甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg靜脈滴注,1次/d,2天后改為甲潑尼龍片36 mg口服,1次/d,并逐漸減量至20 mg 1次/d。因激素可能激活病毒復制風險,遂加用恩替卡韋分散片0.5 mg口服,1次/d,抗病毒治療。10天后復查,WBC 10.2×109/L,RBC 3.9×1012/L、HGB 98.5 g/L,PLT 565.0×109/L;血清ALB 41.7 g/L、ALT 49.0 U/L、AST 31.0 U/L、TBIL 81.9 μmol/L、DBIL 34.0 μmol/L。于2022年1月30日出院。院外繼續口服甲潑尼龍20 mg /d,恩替卡韋0.5 mg/d,水飛薊賓膠囊70 mg口服,3次/d,熊去氧膽酸膠囊0.25 g 3次/d。對于PH,因影像學檢查未見肝臟有局限性或彌漫性低密度灶,且患者臨床癥狀較輕,未出現發熱、上腹痛、腹水等癥狀,遂暫未予特殊處理。對于繼發性含鐵血黃素沉積癥,也暫觀察隨訪,必要時可加用鐵螯合劑。1個月后,于當地醫院復查血常規和肝功能,均較前明顯好轉,遂自行停用甲潑尼龍治療,現病情平穩。

圖1 肝組織病理學表現 肝竇擴張,肝細胞受壓,肝板萎縮,部分肝竇內可見淤血(HE,200×)

圖2 肝組織病理學表現 匯管區擴大,炎細胞浸潤不明顯,纖維組織增生,小葉界板大致完整(Masson染色,200×)

圖3 肝組織病理學表現 肝細胞內可見大量色素顆粒沉積,鐵染色證實為鐵顆粒,鐵染色強陽性(Fe染色,200×)

2 討論

1861年Wanger首次在文獻中報道了PH,并于1916年由Schoenlank命名[2]。目前,PH的病因尚不明確,可能與嚴重的結核病、惡性腫瘤、多發性骨髓瘤和艾滋病等有關,也可能與長期應用類固醇類藥物、免疫抑制劑、避孕藥和硫唑嘌呤等有關[1,3]。PH的發病機制仍存在爭議,大概包括以下幾個方面[1,3,4]:1)血管先天畸形;2)肝細胞壞死及蛋白網狀支架結構的破壞導致肝竇囊性擴張;3)肝竇與中央靜脈連接部受阻使肝竇淤血擴張;4)肝竇屏障被破壞,繼發肝竇擴張和狄氏(Disse)間隙擴大,形成充滿紅細胞的囊腔,阻塞門靜脈血流。該病無特異性的臨床表現,易將其誤診為肝細胞癌、包蟲病等。臨床分型為局灶型和彌漫型兩種類型。

該病超聲檢查可提示肝腫大,多發性不均勻低回聲區[5]。CT檢查多表現為低密度灶,增強掃描動脈期更明顯,病變中心可見球形強化影,呈“靶征”;門靜脈期病灶強化范圍呈“離心性”或“向心性”擴展;實質期病變呈彌漫均勻強化,周邊呈低密度影像[6]。MRI多表現為T1病灶呈低信號,T2呈高信號[7]。CT和MRI的表現均取決于病灶大小和出血情況,不同時期血液成分不同導致影像學表現亦有所不同。因影像學診斷缺乏特異性,肝組織活檢仍為診斷該病的金標準,但該操作有出血風險,應謹慎進行。

治療PH的主要原則包括控制誘因、對癥治療、定期隨訪和預防并發癥等。對于病灶<5 cm、無癥狀的患者可暫不處理,隨診觀察;當病灶>5 cm 時,可采用微波、射頻消融等技術治療;若病灶較大且有明顯壓迫癥狀或單發的有破裂出血傾向時,可行手術切除;若病變呈彌漫性表現且合并肝功能失代償,可考慮行原位肝移植或肝移植術。有研究發現[8],溶血性貧血導致肝損傷的原因有兩個,一是變形或溶血的紅細胞溶解物粘附于肝血管內皮,致內皮細胞受損,形成充滿紅細胞的囊腔,阻塞門靜脈血流,導致PH;二是溶血性貧血致肝竇被破碎的紅細胞堵塞,從而使肝竇與中央靜脈連接部受阻,肝竇淤血擴張,導致PH。結合該患者的臨床癥狀和輔助檢查,考慮其為局灶型PH,可暫不予以特殊處理,故給予控制原發病及護肝退黃等對癥支持治療,隨診觀察。

含鐵血黃素沉積癥又稱血色病(hemochromatosis,HC),根據其病因分為原發性和繼發性。原發性血色病(hereditary HC,HHC)是一種常染色體隱性遺傳病,由位于第6號染色體短臂上的基因發生突變所致。在北歐人群常見[9]。繼發性血色病(secondary hemochromatosis,SHC)主要由過量應用鐵劑、長期慢性貧血、輸注紅細胞、病毒或酒精致肝硬化等,造成過量鐵沉積所致。放血療法是治療該病的主要手段。對于合并慢性溶血性貧血患者,可應用鐵螯合劑[9]。根據該患者病例特點,考慮其為繼發性血色病,且處于早期階段,故在積極治療原發病的基礎上,密切觀察隨訪,必要時加用鐵螯合劑治療。

AIHA是由各種原因導致機體免疫功能紊亂,產生抗自身紅細胞抗體導致紅細胞破壞的一種溶血性貧血[10]。糖皮質激素是首選治療,有效率在80%以上。若激素治療4周仍未控制病情,可考慮二線治療,即行脾切除、利妥昔單抗和細胞毒性免疫抑制劑等[10]。該患者貧血、黃疸、血清間接膽紅素升高;直接抗人球蛋白試驗陽性;除外系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎或巨細胞病毒感染等繼發因素,符合AIHA診斷[10]。有研究發現[11],對于AIHA患者,脾切除術后仍口服小劑量激素維持治療,可大大提高1年病情緩解率。該患者已行脾切除術,但仍有溶血性貧血的表現,故在對癥支持治療的基礎上給予激素沖擊治療,可見血紅蛋白較前明顯升高,后改為口服小劑量激素維持治療,病情逐漸緩解。

總之,當肝臟疾病與血液系統疾病密切相關時,肝病醫師在臨床診療實踐過程中應根據患者肝損傷情況,追根溯源,及早明確診斷,并給予對癥處理,才能提高診療水平,改善患者預后。