華蟾素膠囊聯合三階梯療法治療惡性腫瘤癌性疼痛的效果研究

宋國棟

（菏澤市牡丹人民醫院綜合治療科，山東 菏澤，274000）

癌性疼痛是指惡性腫瘤及腫瘤相關病變、抗癌治療導致的疼痛。目前，惡性腫瘤癌性疼痛主要以綜合治療為原則，即根據患者病情、身體情況使用適當的止痛方案持續且有效地消除疼痛，控制與預防藥物不良反應，保障患者的生存質量[1]。根據世界衛生組織（WHO）制定的癌癥三階梯止痛治療原則，結合我國現狀，臨床對于惡性腫瘤癌性疼痛患者的疼痛程度通常選用不同作用強度、不同性質的鎮痛藥物治療，如非甾體類抗炎藥、弱阿片類藥物、強阿片類藥物等[2]。雖然三階梯療法在一定程度上緩解了惡性腫瘤癌性疼痛患者癥狀，但仍有部分患者的治療效果欠佳，且長期用藥存在諸多不良反應，嚴重影響了患者的生存質量[3]。華蟾素膠囊是我國研制的二類新藥，具有增強患者免疫功能與阻斷癌細胞生長的雙重功效。有研究發現，華蟾素膠囊可以縮小瘤體，減輕組織對于神經的侵犯與壓迫，繼而緩解癌性疼痛癥狀[4-5]。為進一步完善惡性腫瘤患者治療方案，保障其生存質量，本研究選取2020年8月—2022年7月菏澤市牡丹人民醫院收治的93 例惡性腫瘤癌性疼痛患者作為研究對象，探討華蟾素膠囊與三階梯療法聯合治療取得的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年8月—2022年7月菏澤市牡丹人民醫院收治的93 例惡性腫瘤癌性疼痛患者作為研究對象，按照隨機數表法進行分組，即對照組（46 例）與研究組（47 例）。對照組中男25 例，女21 例；年齡32～78 歲，平均年齡（58.52±5.56）歲；身體質量指數（BMI）18.02～27.65 kg/m2，平均BMI（22.08±1.56）kg/m2；腫瘤類型：肺癌18 例，胃癌12 例，腸癌8 例，肝癌4 例，乳腺癌4 例；原發腫瘤-局部淋巴-結遠處轉移（TNM）分期：Ⅲ期22 例，Ⅳ期24 例；疼痛數字評分法（NRS）劃分為中度疼痛（4～6 分）28 例，重度疼痛（7～10分）18 例。研究組中男24 例，女23 例；年齡34～79 歲，平均年齡（58.50±5.85）歲；BMI 18.08～27.60 kg/m2，平均BMI（22.05±1.62）kg/m2；腫瘤類型：肺癌17 例，胃癌13 例，腸癌8 例，肝癌5 例，乳腺癌4 例；TNM 分期：Ⅲ期25 例，Ⅳ期22例；中度疼痛27 例，重度疼痛20 例。兩組一般資料（性別、年齡、BMI、腫瘤類型、TNM 分期、中度與重度疼痛占比）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。所有患者自愿配合研究，且對研究方案知情同意并簽署知情同意書。本研究經菏澤市牡丹人民醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：符合《腫瘤學（第4 版）》[6]中對于惡性腫瘤癌性疼痛的診斷標準；處于抗腫瘤治療間歇期；實體腫瘤；TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期；NRS 評分＞3 分的中重度疼痛；卡氏評分≥50 分；年齡30～80 歲；預計生存時間＞3 個月。

排除標準：合并嚴重認知功能障礙者；有藥物濫用史、酒精依賴者；12 h 內有鎮痛劑或鎮痛藥物治療史者；合并肝腎功能損傷者；服用強心藥物者；妊娠期女性。

1.3 方法

對照組采用WHO 三階梯療法治療[7]。中度疼痛患者使用弱阿片類藥物治療，即氨酚待因片（生產企業：國藥集團工業有限公司，國藥準字H10880007，規格：每片含對乙酰氨基酚0.5 g，磷酸可待因8.4mg）1 片/次，3 次/d；重度疼痛患者使用強阿片類藥物，即鹽酸羥考酮控釋片（生產企業：北京華素制藥股份有限公司，國藥準字H20090214）10 mg/次，2 次/d。研究組三階梯療法的用藥方案與對照組相同，在此基礎上聯合華蟾素膠囊（生產企業：陜西東泰制藥有限公司，國藥準字Z20050846，規格：250 mg）治療，餐后口服，0.5 g/次，3 次/d。兩組均治療4 周（1 個療程）。

1.4 觀察指標

①疼痛癥狀：通過NRS 對兩組患者治療前及治療1 周、2 周與4 周時的疼痛情況進行評估。NRS 評分為0～10 分，其中0 分為無痛，10 分為難以耐受的劇烈疼痛，評分與疼痛程度呈正相關性。

②記錄并比較兩組患者用藥后的鎮痛起效時間、鎮痛持續時間以及治療期間爆發性疼痛次數。

③疼痛介質：治療前與治療后分別采集患者靜脈血標本3～5 mL，離心5 min，離心速度為3 000 r/min，分離血清后以放射免疫法對前列腺素 E2（PGE2）與β-內啡肽（β-EP）進行檢測。

④睡眠質量：治療前與治療后采用匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）評估兩組患者的睡眠情況，PSQI 量表包括睡眠時間、入睡時間、催眠藥物、睡眠質量、睡眠效率等項目，共23 個條目，評分0～21 分，評分與睡眠質量呈負相關。

⑤生存質量：治療前與治療后采用生存質量測定量表簡表（QOL-BREF）評估兩組患者的生存質量，量表包括4 個維度，即社會、心理、生理與環境，共26 個問題，每個領域評分為0～100 分，量表總分為0～400 分，評分與生存質量呈正相關。

⑥不良反應：不良反應包括便秘、厭食、嘔吐、皮疹、腹痛或腹瀉、發熱等。不良反應發生率=（便秘+厭食+嘔吐+皮疹+腹痛或腹瀉+發熱）例數/總例數×100%。

1.5 統計學分析

采用SPSS 23.0 統計學軟件對數據進行分析處理，采用（±s）描述計量資料，組間結果比較行t 檢驗；采用[n（%）]描述計數資料，組間比較行χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組疼痛癥狀比較

治療前，兩組NRS 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療1 周、2 周、4 周時，研究組NRS 評分均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組疼痛癥狀比較 （±s，分）

表1 兩組疼痛癥狀比較 （±s，分）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

研究組 476.25±0.852.45±1.20* 2.20±1.32* 2.02±1.10*對照組 466.20±1.024.00±1.23* 3.85±1.25* 3.62±1.56*t 0.257 6.151 6.187 5.726 P 0.798＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 兩組鎮痛起效時間、鎮痛持續時間、爆發性疼痛次數比較

研究組鎮痛起效時間均短于對照組，鎮痛持續時間長于對照組，爆發性疼痛次數少于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組鎮痛起效時間、鎮痛持續時間、爆發性疼痛次數比較 （±s）

表2 兩組鎮痛起效時間、鎮痛持續時間、爆發性疼痛次數比較 （±s）

?

2.3 兩組疼痛介質比較

治療前，兩組β-EP、PGE2水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組PGE2水平低于對照組，β-EP 水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組疼痛介質比較 （±s）

表3 兩組疼痛介質比較 （±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

研究組 47 12.27±2.56 17.45±1.58* 228.78±20.35 147.89±12.90*對照組 46 12.30±1.89 14.73±1.32* 227.45±12.47 170.45±14.88*t 0.064 9.0000.379 7.817 P 0.949＜0.0010.706＜0.001

2.4 兩組睡眠質量與生存質量比較

治療前，兩組PSQI 與QOL-BREF 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組PSQI 評分低于對照組，QOL-BREF 評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組睡眠質量與生存質量比較 （±s，分）

表4 兩組睡眠質量與生存質量比較 （±s，分）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

2.5 兩組不良反應發生情況比較

兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組不良反應發生情況比較 [n（%）]

3 討論

WHO 制定的三階梯鎮痛療法是惡性腫瘤癌性疼痛的主要治療方案，其中第一階梯用藥為非阿片類藥物，第二階梯使用弱阿片類藥物，第三階梯使用強阿片類藥物，其以按時用藥、無創途徑給藥、個體化給藥、按階梯用藥、注意具體細節作為用藥原則，以便緩解惡性腫瘤患者的疼痛程度，提高其生存質量[8]。然而，癌性疼痛的機制非常復雜，單純使用三階梯鎮痛療法在一定程度上緩解了癌性疼痛，但仍有部分患者存在疼痛控制不佳的現象，且長期使用易產生耐藥性與不良反應，繼而限制了鎮痛效果[9]。因此，探尋高效且安全的藥物聯合三階梯鎮痛療法緩解惡性腫瘤患者癌性疼痛癥狀、保障其生存質量十分必要。

中醫學認為，惡性腫瘤癌性疼痛主要與機體正氣虧損與痰瘀有關，致使經絡壅塞，不通則痛，治療時可取補虛扶正、化痰通絡、祛瘀解毒與止痛之法[10]。華蟾素膠囊是在蟾蜍科動物全皮中提取制成的藥物，具有化毒止痛、活血化瘀、清熱解毒、軟堅散結等功效[11]。現代藥理研究發現，華蟾素膠囊不僅能夠阻斷血管生成途徑，抑制癌細胞增殖，干擾細胞周期，誘導癌細胞凋亡，且具有免疫調節功作用[12]。為了完善惡性腫瘤癌性疼痛患者的治療方案，本研究對研究組47 例患者應用了華蟾素膠囊聯合三階梯療法，結果發現，治療1 周、2 周、4 周時，研究組NRS 評分均低于對照組，鎮痛起效時間短于對照組，鎮痛持續時間長于對照組，爆發性疼痛次數少于對照組（P＜0.05）。在三階梯療法的基礎上應用華蟾素膠囊能夠有效提高鎮痛效果，究其原因可能為華蟾素膠囊中有效成分為蟾皮，蟾皮具有抑制腫瘤生長、調節免疫等多種藥理作用，且藥物中黃金抗癌成分中華蟾寶雙核（華蟾酥毒基、脂蟾毒配基）等化合物通過腸道吸收可直達腫瘤部位，繼而發揮出顯著的抗腫瘤功效，進一步抑制腫瘤細胞增殖，縮小腫瘤的體積，減輕神經與組織的壓迫及侵蝕，繼而達到止痛目的[13]。同時華蟾素膠囊中包含吲哚類生物堿，能夠調控中樞神經系統，提高機體對抗疼痛的閾值。此外，惡性腫瘤能夠提高初級感覺神經元的興奮程度，增強白細胞介素、腫瘤壞死因子、前列腺素的表達，促使感受器敏化，不斷加重癌性疼痛[14]。華蟾素膠囊從多環節增強了機體的免疫力，提高免疫細胞功能，抑制初級感覺神經元興奮性，繼而緩解疼痛癥狀。

β-EP 屬于β-促脂激素C 末端31 肽，主要分布于下丘腦及垂體，可以調節疼痛、免疫，參與炎癥反應過程[15]。PGE2屬于花生四烯酸環氧合酶代謝物，可以影響神經病理性疼痛[16]。本研究結果顯示，治療后，研究組PGE2水平低于對照組，β-EP 水平高于對照組（P＜0.05）。結果說明，華蟾素膠囊與三階梯療法聯合應用可以有效降低疼痛介質水平，考慮原因可能與兩種方案協同作用調節多種免疫效應細胞分泌以及影響神經系統功能有關，但具體機制尚未明確，仍有待進一步研究論證。近年來，隨著社會的發展與人們健康觀念的轉變，惡性腫瘤患者的治療也從單純的用藥控制病情，向著改善患者生存質量的方向轉變[17]。本研究結果顯示，研究組治療后PSQI 評分低于對照組，QOL-BREF 評分高于對照組（P＜0.05）。可見，華蟾素膠囊聯合三階梯療法通過良好的鎮痛效果能夠有效保障患者的睡眠質量與生活質量，緩解其身心痛苦。本研究結果顯示，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結果證實在三階梯療法的基礎上聯合使用華蟾素膠囊未增加患者的不良用藥風險。華蟾素膠囊的不良反應尚未完全明確，常見癥狀有皮疹、乏力、瘙癢、發熱等局部與全身反應，以及頭痛頭暈、心悸等問題，但癥狀不易察覺，故本研究未發現在三階梯療法的基礎上聯合使用華蟾素膠囊存在明顯的的不良用藥風險。需要注意是，本研究觀察時間較短，加之樣本數量有限，關于華蟾素膠囊對于惡性腫瘤癌性疼痛患者的不良反應仍需要延長觀察時間及增加樣本量進一步論證。此外，華蟾素膠囊主要經腎臟排泄，腎功能損傷患者應謹慎使用。

綜上所述，華蟾素膠囊聯合三階梯療法治療惡性腫瘤癌性疼痛效果確切，可以有效抑制疼痛介質，緩解患者的疼痛癥狀，保障睡眠質量與生存質量，具有臨床應用價值。