瑞舒伐他汀聯合依洛尤單抗或依折麥布對急性冠脈綜合征患者的療效

杜長春,黃丙森,王寒秋,王鑫,王磊,李苗苗,張永波,杜梅花,劉新,楊慎先,王楓嶺

(河南省胸科醫院/鄭州大學附屬胸科醫院 心內科,河南 鄭州 450000)

《中國心血管病報告2017》指出,我國冠心病患者約1 100萬,為居民疾病死亡主要原因[1]。低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平升高是冠狀動脈疾病及動脈粥樣斑塊形成的一個主要危險因素,LDL-C水平每降低1.0 mmol·L-1,心血管事件的發生風險可降低22%,其臨床獲益與LDL-C水平的降低成正比[2],盡管他汀類藥物能有效地降低LDL-C水平,但他汀類藥物存在6%效應以及一部分患者使用他汀類藥物LDL-C也無法達標[3]。與單藥治療相比,他汀類藥物和其他藥物聯合治療在降低冠心病患者的LDL-C方面顯示出更好的療效[4]。依折麥布是一種膽固醇吸收抑制劑,它通過與小腸中的膽固醇轉運蛋白相互作用來抑制脂質水平,可有效降低LDL-C、總膽固醇、甘油三酯等,降低患者冠心病(coronary heart disease,CHD)風險,依折麥布聯合他汀治療在降低血漿LDL-C水平方面具有顯著優勢,可降低患者CHD的風險[5]。

前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)抑制劑可以快速有效地降低LDL-C水平,且耐受性良好[6]。既往研究表明,PCSK9抑制劑依洛尤單抗可有效減少穩定性冠心病患者二級預防中的主要心血管事件[7]。對于極高危的冠心病患者二級預防若給予最大耐受劑量他汀聯合依折麥布后LDL-C仍未達標,推薦聯合PCSK9抑制劑治療,或者他汀藥物不耐受者可應用PCSK9抑制劑,對于已規律應用他汀藥物后LDL-C≥1.8 mmol·L-1且脂蛋白(a)水平升高≥75 mmol·L-1(30 mg·dL-1)的患者,可優先聯用PCSK9抑制劑治療[8]。依洛尤單抗于2019年1月在我國獲批應用,基于中國冠心病患者的他汀類藥物聯合依洛尤單抗治療的研究較少。因此,本研究旨在分析應用瑞舒伐他汀不達標患者聯用依洛尤單抗或依折麥布治療血脂不達標患者的效果以及安全性。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選取2020年3月至2021年10月于河南省胸科醫院就診確診為急性冠脈綜合征(不穩定型心絞痛、急性心肌梗死)并根據2019年歐洲血脂指南定義為極高危的患者,于河南省胸科醫院行介入治療,經嚴格控制飲食并應用中等劑量他汀(瑞舒伐他汀10 mg)治療8周后LDL-C水平仍不達標(LDL-C>1.8 mmol·L-1)者99例,采用隨機數字表法分為兩組:A組為瑞舒伐他汀(每晚10 mg)+依洛尤單抗(每2周140 mg)49例,B組為瑞舒伐他汀(每晚10 mg)+依折麥布(每日10 mg)50例,療程持續12周。研究方案報經河南省胸科醫院醫學倫理委員會批準并且患者自愿簽署知情同意書。

1.2 排除標準

(1)對阿司匹林、他汀類藥物過敏或者不耐受;(2)肝、腎功能障礙;(3)慢性心力衰竭或者急性左心衰竭;(4)急、慢性感染性疾病及自身免疫性疾病;(5)肺栓塞;(6)甲狀腺功能異常;(7)惡性腫瘤及精神疾病。有1例患者后續研究中停用依洛尤單抗及血檢結果缺失被排除在外。故最終符合條件的包括A組79例患者、B組80例患者。

1.3 觀察指標及終點

觀察兩組患者一般資料,所有入組患者于河南省胸科醫院檢驗科測定基線及4、8、12周時LDL-C水平變化。監測從基線到第12周的心血管不良事件,包括死亡、急性心肌梗死、冠狀動脈血運重建、腦血管事件(中風或短暫性腦缺血發作)。

1.4 統計分析

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 降脂效果

重復測量方差分析顯示,總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯組間效應、時間效應及交互效應有統計學意義(P<0.05),治療前兩組總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯水平比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后兩組患者總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯水平低于治療前,差異有統計學意義(P<0.05);治療后各組總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組血脂相關指標水平

2.3 安全性

兩組患者不良事件比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 不良事件

3 討論

依洛尤單抗于2019年1月在我國獲批應用,基于中國冠心病患者的他汀類藥物聯合依洛尤單抗治療的研究較少。瑞舒伐他汀(每日10 mg)應用6周時已達到最大調脂作用,在本研究中,將已應用中等強度他汀后血脂不達標的患者隨機分為瑞舒伐他汀基礎上加依折麥布組或加依洛尤單抗組,發現依洛尤單抗組較依折麥布組可明顯降低LDL-C水平,其降脂作用主要在前4周內,第4周時即可使LDL-C平均值自基線的2.76 mmol·L-1降低至0.79 mmol·L-1,在12周時多數患者達到指南要求LDL-C目標,降脂效果及安全性良好,不良事件差異無統計學意義。

對于目前冠心病急性冠脈綜合征患者的血脂管理,尤其是超高危的患者,推薦將LDL-C較基線降低≥50%,以及LDL-C目標值<1.4 mmol·L-1。目前大多數指南采用循序漸進的方法,包括早期開始使用高強度他汀類藥物,不達標者添加依折麥布。如果LDL-C仍不能達到推薦水平,應考慮PCSK9 抑制劑治療[9]。但是在臨床中發現與其他國家的情況相似,急性冠脈綜合征患者的LDL-C水平通常明顯增高,單純通過口服藥物有相當一部分患者LDL-C水平不能達標[10],由于他汀類藥物的延遲作用及其可能對肝臟和肌肉的不良反應,許多中國冠心病患者對高強度他汀類藥物治療的依從性和耐受性較差。因此,冠心病患者對早期強化降脂治療的需求遠未得到滿足。依折麥布用于降低血脂水平,與雙倍劑量他汀類藥物單藥治療相比,他汀藥物聯合依折麥布可降低29.2% 的血漿LDL-C[11],這與本研究結果基本一致。FOURIER研究表明,依洛尤單抗可顯著降低冠心病患者心血管事件的風險[12],在降低患者LDL-C水平方面優于依折麥布和他汀類藥物[13]。日本Koba等[14]研究發現,他汀不耐受冠心病患者應用依洛尤單抗與依折麥布降低LDL-C時,依洛尤單抗組降低率更高,達40.1%。本研究提出冠心病急性冠脈綜合征患者聯合藥物強化降脂治療時,對于常規劑量他汀口服降脂治療無法達到推薦LDL-C水平的患者,及早開始應用聯合降脂治療,聯合依折麥布治療至12周時可使LDL-C較基線降低28.6%,而聯合依洛尤單抗治療使LDL-C較基線降低58%,明顯優于依折麥布組,由本研究可以看出,臨床上對于極高危冠心病患者,血脂不達標者可及早聯合應用依洛尤單抗來控制LDL-C水平,降低患者心血管事件發生率及改善患者預后。

4 結論

本研究結果表明,他汀類藥物聯合依洛尤單抗治療可降低冠心病急性冠脈綜合征患者LDL-C水平,具有較好的降脂效果及安全性,但因本研究病例入組較少,不良反應及安全性需要更多臨床應用觀察發現。