非小細(xì)胞肺癌患者免疫相關(guān)不良事件與患者療效和預(yù)后的相關(guān)性

余德旺,靳紅領(lǐng),王炎,董嘉興

[南陽南石醫(yī)院(河南大學(xué)附屬南石醫(yī)院) 胸外科,河南 南陽 473000]

肺癌在全球所有惡性腫瘤中的發(fā)病率和死亡率最高,其中80%～85%被診斷為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。研究證明,以程序性死亡受體1(programmed death-1,PD-1)/程序性死亡受體配體1(programmed death-ligand 1,PD-L1)抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICI)可為NSCLC患者提供長(zhǎng)期生存和持久臨床獲益[1],然而,僅在少數(shù)患者(10%～30%)中觀察到生存獲益[2]。因此,確定ICI的主要獲益人群和預(yù)后指標(biāo)至關(guān)重要。研究顯示,PD-L1表達(dá)[3-4]、腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutation burden,TMB)[5]、主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex,MHC)分子表達(dá)[6]、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(microsatellite instability-high,MSI-H)[7]與ICI獲益之間存在關(guān)聯(lián),是目前臨床最常用的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物,但不足以進(jìn)行最佳選擇。探索其他經(jīng)濟(jì)實(shí)用因素來預(yù)測(cè)ICI治療的療效和預(yù)后具有重要價(jià)值。

隨著ICI的廣泛使用和治療適應(yīng)證的不斷拓展,ICI誘導(dǎo)的免疫系統(tǒng)激活可導(dǎo)致自身耐受性喪失,表現(xiàn)為自身免疫性炎癥和各種組織器官功能障礙,發(fā)生免疫相關(guān)不良事件(immune related adverse events,irAEs)[8]。接受PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療的NSCLC患者irAEs發(fā)生率為33.1%[9]。目前研究發(fā)現(xiàn),irAEs的出現(xiàn)提示抗腫瘤效果好,且與患者的病情控制及生存期延長(zhǎng)之間存在潛在關(guān)聯(lián)[10-11]。發(fā)生irAEs是否表明腫瘤對(duì)ICI的反應(yīng)更佳仍然存在爭(zhēng)議。本研究回顧性分析接受ICI單藥治療的96例NSCLC患者中irAEs的發(fā)生情況,旨在探討ICI的irAEs能否成為預(yù)后評(píng)估和療效預(yù)測(cè)指標(biāo),為臨床決策提供一些指導(dǎo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2019年5月至2022年5月在南陽南石醫(yī)院(河南大學(xué)附屬南石醫(yī)院)接受ICI治療的96例NSCLC患者臨床資料。入組標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)病理學(xué)確診NSCLC;(2)肺癌TNM分期為Ⅲb～Ⅳ期,無手術(shù)指征;(3)至少接受過1劑ICI治療;(4)至少存在1個(gè)符合實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的可評(píng)價(jià)病灶;(5)病史資料記錄較完善。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)其他部分重要器官嚴(yán)重異常、活動(dòng)性自身免疫性疾病;(2)有藥物過敏史;(3)ICIs聯(lián)合其他治療;(4)合并第二原發(fā)腫瘤。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)行。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1客觀療效

使用實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)1.1版[12]評(píng)估對(duì)治療的最佳客觀反應(yīng)。綜合療效評(píng)價(jià)分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease,PD),客觀緩解率(overall response rate,ORR)為CR與PR之和占總病例數(shù)的百分?jǐn)?shù);疾病控制率(disease control rate,DCR)為PR、CR及SD之和占總病例數(shù)的百分?jǐn)?shù)。

1.2.2irAEs

采用美國(guó)國(guó)家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)4.0版評(píng)估irAEs[13],如皮膚毒性、內(nèi)分泌毒性、免疫相關(guān)肝炎、腹瀉/結(jié)腸炎、胰腺毒性、肺炎、骨關(guān)節(jié)與肌毒性、神經(jīng)毒性、血液毒性、腎臟毒性、心臟毒性及眼毒性等。

1.3 治療方法

派姆單抗或納武利尤單抗按照藥品說明書規(guī)定的常規(guī)用量用法使用,每14 d用藥1次,直至患者不耐受或病情進(jìn)展。綜合療效CR、PR為對(duì)ICI治療有應(yīng)答,否則為無。

1.4 分析方法

根據(jù)irAEs發(fā)生情況將患者分為irAEs組和非irAEs組,發(fā)生irAE患者根據(jù)irAEs數(shù)目分為單一irAEs組和多重irAEs組。記錄患者一般臨床資料,包括年齡、性別、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評(píng)分、吸煙狀態(tài)、腫瘤組織學(xué)類型、治療線數(shù)、治療藥物等。對(duì)96例患者以電話或門診復(fù)查的方式進(jìn)行隨訪,統(tǒng)計(jì)患者的CR、PR、SD、PD、ORR、DCR、無進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival,PFS)和總生存時(shí)間(overall survival,OS),直至患者死亡、失訪。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。irAEs組和非irAEs組、應(yīng)答組和無應(yīng)答組間的對(duì)比應(yīng)用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。采用Kaplan-Meier法估計(jì)生存率和繪制生存曲線,生存分析運(yùn)用Landmark分析。log-rank檢驗(yàn)用于比較兩組患者之間生存率的差異。應(yīng)用Cox回歸分析影響預(yù)后的因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 irAEs組和非irAEs組臨床資料

irAEs組和非irAEs組年齡、性別、體重指數(shù)(body mass index, BMI)、吸煙史、組織學(xué)類型、治療藥物、治療線數(shù)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 irAEs組和非irAEs組患者臨床資料比較[n(%)]

2.2 療效及ORR、DCR

96例患者中,發(fā)生irAEs患者31例,irAEs發(fā)生率為32.3%(31/96),irAEs組ORR、DCR高于非irAEs組(P<0.05)。見表2。

表2 irAEs組和非irAEs組患者的療效及ORR、DCR比較

2.3 發(fā)生irAEs患者和未發(fā)生irAEs患者的PFS和OS

發(fā)生irAEs患者和未發(fā)生irAEs患者的PFS分別為8.9個(gè)月(95% CI:7.3～10.5)和2.1個(gè)月(95% CI:1.6～2.7)。發(fā)生irAEs患者和未發(fā)生irAEs患者的OS分別為26.4個(gè)月(95% CI:23.5～29.2)和8.7個(gè)月(95% CI:7.5～10.0)。發(fā)生irAEs患者的PFS和OS長(zhǎng)于未發(fā)生irAEs的患者(P<0.001)。

2.4 影響irAEs患者預(yù)后的單因素和多因素分析

單因素分析顯示,ECOG評(píng)分(0～1分)、組織學(xué)類型、發(fā)生irAEs是PFS的影響因素,年齡、ECOG評(píng)分(0～1分)、免疫治療線數(shù)、發(fā)生irAEs是OS的影響因素(P<0.05)。見表3。多變量分析顯示,ECOG評(píng)分(0～1分)、發(fā)生irAEs是PFS的獨(dú)立保護(hù)因素(HR=2.67,95% CI:1.86～3.71,P=0.018;HR=0.32,95% CI:0.16～0.76,P<0.001),也是OS的獨(dú)立保護(hù)因素(HR=2.52,95% CI:1.29～4.83,P=0.032;HR=3.86,95% CI:2.47～6.25,P<0.001)。

表3 影響irAEs患者預(yù)后的單因素和多因素分析

2.5 多重irAEs組和單一irAEs組患者資料

多重irAEs組16例(51.6%),單一irAEs組15例(48.4%)。多重irAEs組應(yīng)答率高于單一irAEs組(P<0.05)。見表4。

表4 多重irAEs組和單一irAEs組患者資料比較[n(%)]

2.6 多重irAEs組和單一irAEs組患者的PFS和OS

多重irAEs組和單一irAEs患者的PFS分別為8.6個(gè)月(95% CI:6.9～10.3)和2.2個(gè)月(95% CI:1.5～2.8),多重irAEs組和單一irAEs患者的OS分別為29.6個(gè)月(95% CI:27.8～31.4)和19.0個(gè)月(95% CI:15.3～24.6)。多重irAEs組患者的PFS和OS長(zhǎng)于單一irAEs患者(P<0.05)。

3 討論

越來越多的文獻(xiàn)表明,irAEs的發(fā)生可預(yù)測(cè)各種實(shí)體瘤的PD-1和抗PD-L1抗體反應(yīng),與未發(fā)生irAEs的患者相比,發(fā)生irAEs的患者在PFS、OS和總反應(yīng)率方面表現(xiàn)出顯著改善,在黑色素瘤[14]、食管鱗狀細(xì)胞癌[15]和尿路上皮癌[16]中均有數(shù)據(jù)支持這一結(jié)論。本文研究顯示,NSCLC患者irAEs發(fā)生率為32.3%,與既往研究結(jié)果[9]相符。在接受ICI治療的NSCLC患者中,與未發(fā)生irAEs的患者相比,發(fā)生irAEs的患者ORR、DCR更好,irAEs發(fā)生與良好預(yù)后具有相關(guān)性[17]。伴有或不伴有irAEs的NSCLC患者的PFS和OS存在差異,出現(xiàn)irAEs的患者PFS和OS時(shí)間更長(zhǎng),irAEs與ICI治療的更高的ORR、DRR與更長(zhǎng)的PFS和OS相關(guān),提示irAEs的出現(xiàn)與有效的抗腫瘤反應(yīng)及生存率之間存在密切關(guān)聯(lián),irAEs的發(fā)生與ICI的臨床受益可能相關(guān),在使用ICI進(jìn)行免疫治療期間發(fā)生的irAEs可能是晚期NSCLC患者臨床獲益的預(yù)測(cè)性替代標(biāo)志物。T細(xì)胞的激活最終會(huì)引起抗腫瘤反應(yīng),irAEs的發(fā)展表明對(duì)腫瘤和健康組織的強(qiáng)烈免疫反應(yīng),從而預(yù)測(cè)更好的治療反應(yīng)[18-19]。Xu等[20]研究顯示,接受抗PD-1抗體治療的肝細(xì)胞癌患者中,irAEs組中位PFS、中位OS長(zhǎng)于非irAEs組,低級(jí)別的irAEs可以更好預(yù)測(cè)HCC患者的ICI治療效率。Grangon等[21]比較了合并irAEs患者與未合并irAEs患者的OS、PFS、ORR和DCR,與未合并irAEs患者相比,合并irAEs患者ORR和DCR明顯更好,OS和PFS更長(zhǎng)。上述結(jié)論也驗(yàn)證本研究結(jié)果。

本研究中多變量分析顯示,ECOG評(píng)分(0～1分)、發(fā)生irAEs是PFS、OS預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素,irAEs的發(fā)展有可能預(yù)測(cè)接受ICI治療的NSCLC患者的生存結(jié)果。Booka等[15]回顧性分析接受納武利尤單抗治療的食管鱗狀細(xì)胞癌患者的數(shù)據(jù),多變量分析顯示,ECOG PS ≥2 和未發(fā)生irAEs是不良預(yù)后影響因素。大多數(shù)既往研究?jī)H評(píng)估了irAEs發(fā)展與預(yù)后的關(guān)聯(lián),irAEs發(fā)生類別及嚴(yán)重程度與OS和PFS益處相關(guān)[11,14,16,20]。與既往研究不同的是,本研究關(guān)注 irAEs的數(shù)量與抗腫瘤反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián),結(jié)果顯示,應(yīng)答組的多重irAEs發(fā)生率高于無應(yīng)答組,對(duì)ICI治療有反應(yīng)的患者中多重irAEs的發(fā)生率更高,多重irAEs的發(fā)生提示機(jī)體對(duì)ICI治療具有更好的反應(yīng)。與單一irAEs相比,多重irAEs的發(fā)展與更長(zhǎng)的生存期相關(guān),具有多個(gè)irAEs的患者的PFS、OS優(yōu)于具有單個(gè)irAEs的患者。ICI本質(zhì)上會(huì)刺激全身免疫反應(yīng),irAEs的發(fā)生、患者中irAEs的數(shù)量都應(yīng)該與ICI抗腫瘤作用相關(guān),即ICI更強(qiáng)的全身免疫激活誘導(dǎo)多種irAEs和更好的抗腫瘤作用。多種免疫介導(dǎo)的毒性的發(fā)展可能反映了持續(xù)的抗腫瘤反應(yīng)。多種irAEs的發(fā)展可能是預(yù)測(cè)療效和改善預(yù)后的標(biāo)志物。患者是否出現(xiàn)多種irAEs可以反映ICI的療效與其免疫激活程度之間的關(guān)聯(lián)。發(fā)生單一irAEs的患者可能傾向于發(fā)生特定irAEs,但irAEs并不能反映ICI治療后的全身免疫激活強(qiáng)度。另一方面,多種irAEs的發(fā)展可能代表ICI誘導(dǎo)的高度全身免疫激活。ICI不僅靶向腫瘤特異性T細(xì)胞,還靶向其他T細(xì)胞,并可能導(dǎo)致非腫瘤特異性T細(xì)胞的意外激活,從而導(dǎo)致多種器官發(fā)生irAEs。最近的研究表明,針對(duì)腫瘤和正常組織中相關(guān)抗原的交叉反應(yīng)性T細(xì)胞可能參與irAEs發(fā)病機(jī)制,ICI既產(chǎn)生irAEs又產(chǎn)生抗腫瘤功效,irAEs的數(shù)目可能是ICI療效和預(yù)后的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)[22]。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果顯示,irAEs具有簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)、易于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)等優(yōu)點(diǎn),其發(fā)展與臨床益處相關(guān),例如更好的治療反應(yīng)或更長(zhǎng)的生存期。與單一irAEs相比,多重irAEs的發(fā)展與更好的抗腫瘤反應(yīng)和更長(zhǎng)的生存期相關(guān)。本研究的局限性在于其回顧性和相對(duì)較小的樣本量,難免產(chǎn)生信息偏倚。此外,大多數(shù)患者接受PD-1抑制劑作為二線治療或以上治療。因此,基線免疫炎癥的程度可能會(huì)受到先前治療的影響,盡管免疫治療線的數(shù)目與臨床結(jié)果無關(guān)。同時(shí),這些回顧性數(shù)據(jù)受到觀察時(shí)間偏差的影響,因?yàn)楦L(zhǎng)的治療時(shí)間帶來更高的irAEs風(fēng)險(xiǎn)。因此應(yīng)謹(jǐn)慎解釋本研究結(jié)果,還需大樣本、前瞻性研究和生物標(biāo)志物分析來驗(yàn)證本結(jié)論。