益生菌聯合雙環醇治療非酒精性脂肪肝的效果

賀露露,王玉靜,徐杰,賀茂,沈裕厚

(1.新鄉市傳染病醫院 內科二病區,河南 新鄉 453000;2.新鄉市中心醫院 a.消化內科;b.超聲科;c.普瘤外科,河南 新鄉 453000;3.濮陽惠民醫院 病理科,河南 濮陽 457099)

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是最常見的慢性肝臟疾病,全球患病率為25%,且是肝硬化、肝細胞癌的主要原因[1]。我國NAFLD患病率高達29.2%,且近年來NAFLD造成的社會負擔越來越重,已成為國內主要公共衛生問題之一[2-3]。NAFLD的發生與肥胖、高血壓、糖尿病等代謝綜合征密切相關,由于無專門治療藥物,其主要治療方法仍然是通過改變生活方式,如減肥、地中海飲食和體育鍛煉等[4-5]。既往研究顯示,雙環醇是聯苯雙酯結構類似物,具有改善NAFLD患者肝功能和血脂標志物的功能[6]。國外報道指出,腸道菌群紊亂在NAFLD進展中發揮重要作用,調節腸道菌群在NAFLD治療中具有一定作用,是本病新興療法之一[7]。國內研究顯示,益生菌能通過調節NAFLD患者腸-肝軸發揮治療效果,為NAFLD的治療提供了新方向[8]。但益生菌聯合雙環醇治療NAFLD的效果仍缺乏大量臨床證據支持,本研究重點對此進行探討,并分析其對脂肪肝超聲評分、肝纖維化、炎癥狀態的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經醫院醫學倫理委員會審批通過(審批號:20200508),選取2020年7月至2022年7月新鄉市傳染病醫院156例NAFLD患者,采用隨機數字表法分為兩組,各78例。兩組一般資料對比差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 一般資料

1.2 選例標準

(1)納入標準:①確診為NAFLD[9];②無酗酒史或每周折合乙醇量<140 g;③無胃腸道疾病;④已簽署同意書。(2)排除標準:①乙肝、自身免疫性肝病等其他肝病;②心、腦、肺、腎等其他器官功能不全;③血液系統疾病;④感染、關節炎等炎癥相關疾病。

1.3 治療方法

兩組均接受常規護肝治療,包括禁煙酒、低鹽低脂飲食、控制體重、中等量有氧運動(每次≥30 min,每周≥4次)等,于此基礎上,給予對照組雙環醇治療,口服,每次25 mg,每日3次。給予研究組雙歧桿菌三聯活菌聯合雙環醇治療,雙環醇用法用量與對照組相同,口服雙歧桿菌三聯活菌每次420 mg,每日2次。均治療3個月。

1.4 觀察指標

(1)治療效果[10]。治愈:肝酶指標包括谷草轉氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase,GOT)、谷丙轉氨酶(glutamic-pyruvic transaminase,GPT)、谷氨酰轉移酶(γ-glutamyltranspeptidase,GGT),恢復正常,超聲顯示脂肪肝消退。顯效:肝酶指標降低≥50%,超聲顯示脂肪肝減輕。有效:肝酶指標降低30%～<50%,超聲顯示脂肪肝無明顯變化。無效:肝酶指標降低<30%,超聲顯示脂肪肝無明顯變化或加重。將有效、顯效、治愈納入總有效。(2)肝功能指標:治療前、治療1個月、3個月后檢測血清總膽紅素(total bilirubin,T-Bil)、GOT、GPT、GGT水平,采用釩酸鹽氧化法檢測T-Bil水平,采用酶聯免疫吸附法檢測GOT、GPT、GGT水平。(3)腸道菌群:治療前、治療1個月及3個月后腸道菌群檢測新鮮糞便中雙歧桿菌、乳桿菌、腸桿菌、葡萄球菌數量,采用平板計數法對菌株計數。(4)脂肪肝超聲評分:治療前、治療1個月及3個月后檢測脂肪肝超聲評分,對肝臟輪廓、形態、回聲等進行評分,評分≤6分為輕度,7～12分為中度,>12分為重度[11]。(5)肝纖維化指標:治療前、治療1個月及3個月后采用免疫發光檢測血清透明質酸(hyaluronic acid,HA)、Ⅲ型膠原前肽(procollagen type Ⅲ,PCⅢ)水平。(6)炎癥狀態指標:治療前、治療1個月及3個月后采用酶聯免疫吸附法檢測血清白介素-6(interleukin-6,IL-6)、正五聚體蛋白3(pentraxin 3,PTX3)、核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3,NLRP3)水平。(7)不良反應:統計治療期間惡心/嘔吐、皮疹、腹脹、頭暈發生率。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 治療效果

與對照組比較,研究組總有效率提高(P<0.05)。見表2。

表2 治療效果[n(%)]

2.2 肝功能指標

重復測量方差分析:血清T-Bil、GOT、GPT、GGT水平組間-時間交互作用有統計學意義(P<0.05);組間比較,研究組治療1、3個月后血清T-Bil、GOT、GPT、GGT水平低于對照組(P<0.05);組內比較,兩組治療前、治療1個月及3個月后血清T-Bil、GOT、GPT、GGT水平呈逐漸降低趨勢(P<0.05)。見表3。

表3 肝功能指標

2.3 腸道菌群

重復測量方差分析:雙歧桿菌、乳桿菌、腸桿菌、葡萄球菌數量組間-時間交互作用有統計學意義(P<0.05);組間比較,研究組治療1、3個月后雙歧桿菌、乳桿菌數量高于對照組,腸桿菌、葡萄球菌數量低于對照組(P<0.05);組內比較,兩組治療前、治療1個月及3個月后雙歧桿菌、乳桿菌數量呈逐漸升高趨勢,腸桿菌、葡萄球菌數量呈逐漸降低趨勢(P<0.05)。見表4。

表4 腸道菌群

2.4 脂肪肝超聲評分及肝纖維化指標

重復測量方差分析:脂肪肝超聲評分、血清HA、PCⅢ水平組間-時間交互作用有統計學意義(P<0.05);組間比較,研究組治療1、3個月后脂肪肝超聲評分、血清HA、PCⅢ水平低于對照組(P<0.05);組內比較,兩組治療前、治療1個月及3個月后脂肪肝超聲評分、血清HA、PCⅢ水平呈逐漸降低趨勢(P<0.05)。見表5。

表5 脂肪肝超聲評分及肝纖維化指標

2.5 炎癥指標

重復測量方差分析:血清IL-6、PTX3、NLRP3水平組間-時間交互作用有統計學意義(P<0.05);組間比較,研究組治療1、3個月后血清IL-6、PTX3、NLRP3水平低于對照組(P<0.05);組內比較,兩組治療前、治療1個月及3個月后血清IL-6、PTX3、NLRP3水平呈逐漸降低趨勢(P<0.05)。見表6。

表6 炎癥狀態指標

2.6 不良反應

兩組不良反應發生率對比差異無統計學意義(P>0.05),且均為輕微反應,未給治療帶來明顯影響。見表7。

表7 不良反應[n(%)]

3 討論

NAFLD是一種多因素疾病,相關機制不完全明確,目前尚無特效治療藥物,且無批準的藥物療法來專門預防NAFLD[12-13]。雙環醇是我國已被批準的抗炎、保肝藥物,用于治療各種形式的肝炎,在NAFLD治療中也有一定應用[14]。

本研究結果顯示,采用雙環醇治療NAFLD的效果良好,能改善患者肝功能及肝纖維化指標,有效減輕患者脂肪肝程度。可見在NAFLD治療中,雙環醇具有良好保肝降酶及抗炎作用。原因考慮為,雙環醇是我國自主研發的保肝藥,具有清除氧自由基的作用,有助于減輕肝細胞損傷,保護肝細胞,且能抑制氨基酸轉移酶活性,促進膠原降解、吸收,抑制肝纖維化,提高肝功能;同時能抑制炎癥細胞浸潤,減輕機體炎癥反應,從而緩解肝組織壞死,促進肝功能恢復[15-16]。但雙環醇對肝細胞內急需脂質的改善作用不強,單獨應用效果有限,仍需聯合其他藥物改善療效[17]。

近年研究指出,腸道菌群紊亂可促進NAFLD的患病和進展,這是因為腸道菌群紊亂不僅增加腸道對腸道微生物的通透性,還會導致肝臟暴露于促進肝臟脂肪生成和纖維化的有害物質中,腸-肝軸靶向治療對改善NAFLD療效具有一定的幫助[18]。本研究采用益生菌聯合雙環醇治療NAFLD,結果顯示治療效果優于雙環醇單獨治療效果,且能進一步改善肝功能指標、抑制肝纖維化,更有效減輕患者脂肪肝程度。分析其原因在于,本研究選用的雙歧桿菌三聯活菌是富含活性雙歧桿菌的益生菌制劑,口服后能快速有效提高胃腸道內雙歧桿菌數量,同時通過競爭作用抑制大腸埃希菌等有害菌的增殖,達到糾正腸道菌群平衡的目的,可改善患者腸道生物屏障功能,有效減輕肝臟脂肪沉積,同時能減少內毒素產生,抑制內毒素對肝細胞的損害作用,從而發揮保護肝功能、抑制肝纖維化的作用[19]。本研究結果顯示,益生菌聯合雙環醇治療NAFLD能進一步提高雙歧桿菌、乳桿菌數量,同時能下調腸桿菌、葡萄球菌數量。

研究顯示,在NAFLD發生發展中,炎癥狀態有促進作用,多種炎癥細胞因子的過表達可促進NAFLD病情進展[20]。其中IL-6是一種促炎因子,其水平升高能加重NAFLD炎癥損害。PTX3是新發現的局部炎癥因子,其在NAFLD血清中表達水平升高,能刺激局部炎癥反應,且與患者肝纖維化程度呈正相關,有助于評估患者肝纖維化程度[21]。NLRP3炎癥小體是一種多蛋白復合物,具有促進炎癥細胞因子合成分泌的作用,其表達水平升高能加重肝臟內慢性炎癥反應,促進NAFLD發生發展[22]。本研究結果顯示,益生菌聯合雙環醇在下調NAFLD患者血清IL-6、PTX3、NLRP3水平方面具有明顯優勢,能更有效緩解機體炎癥狀態。這是因為腸道菌群失衡引起的腸道生物屏障功能受損會刺激機體大量釋放IL-6等炎癥因子,可促進肝臟氧化應激和炎癥損傷加重,促進NAFLD的發生發展,益生菌可通過糾正腸道菌群失衡下調炎癥因子水平,從而發揮保肝護肝作用[23]。此外,藥物聯合治療的安全性一直是臨床關注的重點,本研究中益生菌聯合雙環醇治療NAFLD的不良反應發生率低,且均為輕微反應,不影響治療進程,是一種安全可靠的治療方案。

4 結論

采用益生菌聯合雙環醇治療NAFLD能增強效果,其作用機制可能與改善腸道菌群、緩解機體炎癥狀態有關,從而更有效減輕脂肪肝程度,緩解肝纖維化,增強患者肝功能,且具有一定安全性,值得推廣。但本研究仍存在一定不足,未探究益生菌聯合雙環醇治療對NAFLD遠期療效的影響,未來工作中仍需進一步深入探討。