SGLT2 抑制劑聯(lián)合厄貝沙坦治療糖尿病腎病療效的Meta 分析

王文杏，李云，王曉婧

運(yùn)城市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，山西運(yùn)城 044000

糖尿病腎病是糖尿病的常見微血管并發(fā)癥，整體發(fā)生率大約在20%~40%[1]。我國糖尿病人群的龐大基數(shù)導(dǎo)致我國糖尿病腎病的管理形勢是嚴(yán)峻的。糖尿病腎病診斷主要依賴于尿白蛋白和腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）測定，以降糖和降壓為基礎(chǔ)的綜合治療、規(guī)律隨訪和適時(shí)轉(zhuǎn)診可改善糖尿病腎病患者的預(yù)后。

厄貝沙坦屬于血管緊張素II 受體拮抗劑類藥物，可延緩腎病進(jìn)展和減少心血管事件。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2, SGLT2）抑制劑是一類新型口服抗糖尿病藥物，它除了降糖以外，還具有降低體質(zhì)量、降低血壓、降低血脂、降低尿酸、降低尿蛋白等諸多額外獲益，尤其是對(duì)糖尿病患者心、腎等靶器官具有肯定的保護(hù)作用[2]。近年來多項(xiàng)研究關(guān)注SGLT2 抑制劑聯(lián)合厄貝沙坦對(duì)糖尿病腎病的臨床價(jià)值[3]。本研究以此為基礎(chǔ)分析兩者聯(lián)合治療糖尿病腎病的療效及安全性，進(jìn)一步為糖尿病腎病的治療提供臨床依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方、Pubmed 等數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞：SGLT2 抑制劑、厄貝沙坦、糖尿病腎病。英文檢索詞：SGLT2 inhibitor, irbesartan, diabetes nephropathy。檢索方式：主題詞或關(guān)鍵詞，篇名和全文。檢索時(shí)間：各數(shù)據(jù)庫建庫至2021 年12 月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型。SGLT2 抑制劑聯(lián)合厄貝沙坦治療糖尿病腎病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials, RCT），語種為中文和英文文獻(xiàn)。②研究對(duì)象。已確診的符合糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，不限年齡性別。③干預(yù)措施：在飲食運(yùn)動(dòng)降糖等常規(guī)基礎(chǔ)治療上，對(duì)照組采用厄貝沙坦治療，研究組采用SGLT2 抑制劑聯(lián)合厄貝沙坦治療。④評(píng)價(jià)指標(biāo)。有效率、24 h 尿蛋白定量（24 h urine albumin excretion, 24 hUAE）、尿白蛋白排泄率（Urinary albumin excretion rate, UAER）、肌酐（blood creatinine, Cr）、不良反應(yīng)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非RCT 文獻(xiàn)；②病例報(bào)道、綜述、臨床經(jīng)驗(yàn)等類型文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表的研究文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，根據(jù)入排條件判斷是否納入，如遇分歧則通過討論或者由第3 位研究者抉擇。確定文獻(xiàn)后進(jìn)行詳細(xì)的資料提取：作者姓名、發(fā)表年度、樣本量、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)并制作質(zhì)量評(píng)價(jià)圖。主要內(nèi)容包括：隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、不完全結(jié)局資料、選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他偏倚。其中“l(fā)ow risk”“high risk”表示低、高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，“unclear risk”代表文獻(xiàn)對(duì)偏倚評(píng)估未提供足夠的信息或提供信息不確定。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用RevMan 5.4 軟件進(jìn)行Meta 分析。對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≥0.10，且I2<50%則提示無明顯異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型；反之若P<0.10，且I2≥50%選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)于二分類變量用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk, RR）表示；對(duì)于連續(xù)性變量用均數(shù)差（mean difference, MD）表示，置信區(qū)間值均設(shè)為95%。最后根據(jù)漏斗圖的對(duì)稱性判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過數(shù)據(jù)庫初步檢索獲得文獻(xiàn)92 篇，剔重后獲得32 篇，然后再通過閱讀文題、摘要及全文，排除綜述、干預(yù)措施不符合、非RCT 等不符合文獻(xiàn)，最后確定已發(fā)表的RCT 文獻(xiàn)10 篇[4-13]。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征分析

共納入828 例糖尿病腎病患者。研究組414例，對(duì)照組414 例，已納入研究的基線特征見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

10 項(xiàng)研究均提及隨機(jī)分配，所納入的研究均未提及如何實(shí)施分配隱藏及盲法；所有文獻(xiàn)均有明確的結(jié)局指標(biāo)；其他偏倚未知，見圖1。

圖1 納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 7 篇文獻(xiàn)涉及總有效率，共計(jì)598 例患者。各研究間異質(zhì)性P=0.99，I2=0，使用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示SGLT2 聯(lián)合厄貝沙坦改善糖尿病腎病的有效率優(yōu)于單用厄貝沙坦[RR=1.29，95%CI(1.19，1.40)，P<0.000 01]。見圖2。

圖2 兩組患者有效率的Meta 森林圖

2.4.2 24 hUAE 7 篇文獻(xiàn)涉及24 hUAE，共計(jì)626 例患者。各研究間異質(zhì)性P<0.000 01，I2=91%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示SGLT2 聯(lián)合厄貝沙坦在降低糖尿病腎病24 hUAE方面優(yōu)于單用厄貝沙坦[SWD=-1.44，95%CI(-2.07，-0.81)，P<0.000 01]。見圖3。

圖3 兩組患者24 hUAE 的Meta 森林圖

2.4.3 UAER 5 篇文獻(xiàn)涉及了UAER，共計(jì)430 例患者。各研究間異質(zhì)性P<0.000 01，I2=94%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示SGLT2 聯(lián)合厄貝沙坦在降低糖尿病腎病UAER 方面優(yōu)于單用厄貝沙坦[SMD=-1.09，95%CI(-1.93，-0.25)，P=0.01]。見圖4。

圖4 兩組患者UAER 的Meta 森林圖

2.4.4 eGFR 5 篇文獻(xiàn)涉及eGFR，共計(jì)346 例患者。各研究間異質(zhì)性P<0.02，I2=64%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示SGLT2 聯(lián)合厄貝沙坦在改善eGFR 方面優(yōu)于單用厄貝沙坦[MD=7.83，95%CI(2.51，13.16)，P=0.004]。見圖5。

圖5 兩組患者eGFR 的Meta 森林圖

2.4.5 血Cr 7 篇文獻(xiàn)涉及血Cr 水平，共計(jì)628 例患者。各研究間異質(zhì)性P<0.000 01，I2=95%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示SGLT2 聯(lián)合厄貝沙坦在降低糖尿病腎病血Cr 方面優(yōu)于單用厄貝沙坦[MD=-16.87，95%CI(-29.1，-4.65)，P=0.007]。見圖6。

圖6 兩組患者血Cr 的Meta 森林圖

2.5 發(fā)表偏倚分析

臨床總有效率漏斗圖結(jié)果顯示：散點(diǎn)分布均勻，向中間集中，總體來看漏斗圖大致呈正態(tài)分布，存在較小的發(fā)表偏倚。見圖7。

圖7 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

糖尿病腎病病因及發(fā)表機(jī)制尚不完全，認(rèn)為系多因素參與，在一定的遺傳和危險(xiǎn)因素的共同作用下致病。病變可累及全腎，包括腎小球、腎小管、腎間質(zhì)等。糖尿病腎病的發(fā)展是一個(gè)長期過程。疾病早期出現(xiàn)微量蛋白尿，伴隨尿蛋白的增加和eGFR 的下降，進(jìn)而會(huì)出現(xiàn)大量蛋白尿，最終進(jìn)展為腎功能不全[14]。在微量白蛋白尿階段就開始干預(yù)完全可以逆轉(zhuǎn)糖尿病腎病。

本Meta分析提示SGLT2抑制劑聯(lián)合厄貝沙坦比單用厄貝沙坦更能提高糖尿病腎病有效率，改善24 hUAE、UAER、eGFR，降低血Cr（P<0.05）。厄貝沙坦和SGLT2抑制劑均有保護(hù)腎臟減少尿蛋白的作用。厄貝沙坦作為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，可以通過舒張出球小動(dòng)脈降低腎小球壓力減少尿蛋白，可以保持腎血管的彈性，免于硬化的發(fā)生，作為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，從而延緩糖尿病腎病的進(jìn)展[15]。而SGLT2 抑制劑帶來的腎臟保護(hù)作用機(jī)制尚未完全闡明，但很可能是多個(gè)機(jī)制參與的綜合效應(yīng)[16]。其中與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑相似的降低腎小球內(nèi)壓可能是重要機(jī)制。SGLT-2抑制劑同樣作用于近端腎小管，通過管球反饋使入球小動(dòng)脈收縮，降低腎小球高灌注、高壓力、高濾過，從而延緩腎臟損害[17]。這與厄貝沙坦對(duì)腎小球保護(hù)作用具有異曲同工之處。除此之外，降糖、降壓、減重及近期研究的代謝底物的改變，尿酸的降低，血管硬度的改善，全腎及腎臟局部激素的調(diào)節(jié)等可能也是SGLT-2 抑制劑延緩腎病進(jìn)展的機(jī)制[18-20]。兩者聯(lián)合可共同改善糖尿病腎病的結(jié)局，更好地延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。

本次Meta 分析存在一定局限性：①目前關(guān)于SGLT2 抑制劑聯(lián)合厄貝沙坦對(duì)糖尿病腎病研究總樣本量有限；②納入研究的糖尿病腎病患者并未全部提及糖尿病腎病分期，病程不同，導(dǎo)致療效的差異；③各個(gè)研究中藥物的生產(chǎn)來源、給藥劑量與給藥周期不同；④由于納入臨床研究設(shè)計(jì)及具體實(shí)施未提及，因此納入文獻(xiàn)質(zhì)量低。

綜上所述，糖尿病腎病應(yīng)用SGLT2 聯(lián)合厄貝沙坦能安全有效改善糖尿病腎病，相對(duì)于單藥治療相比，作用途徑多樣化，相關(guān)證據(jù)有待進(jìn)一步完善和研究，從而指導(dǎo)和幫助臨床醫(yī)師對(duì)糖尿病腎病進(jìn)行規(guī)范化的綜合管理，延緩疾病進(jìn)展。