全視網膜激光光凝聯合一次康柏西普眼內注射治療糖尿病視網膜病變的臨床療效分析

張加榮，周茹，傅同圣，蔡瑋，楊書琴

1.揚中明辰眼科醫院眼科，江蘇鎮江 212200；2.揚中市人民醫院眼科，江蘇鎮江 212200

近年來，糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy, DR）人群逐漸增加[1]。DR 常嚴重影響患者視力，且為終身疾病，該病與患者血糖水平、血壓及血脂水平、病程長短均有關[2]。目前治療DR 的方法主要有玻璃體切割術、視網膜激光光凝、玻璃體腔注藥等，視網膜激光光凝仍是治療DR 的主要方法[3-5]，但視網膜激光光凝可以引起黃斑水腫、視力降低等并發癥[6]。抗血管內皮血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）治療DR 已得到了業內同行的認可，并取得了很好的效果，但治療成本相對較高。目前很多研究抗VEGF 治療聯合全視網膜光凝術（panretinal photocoagulation,PRP）治療重點關注了視力及黃斑水腫問題，但對術后無灌注區、新生血管及并發癥的研究較少，3+PRN（pro re nata）方案成本較高，患者無力承擔，為尋找性價比高的治療方法，選取2021 年12 月—2022 年5 月在揚中明辰眼科醫院進行治療的50 名DR 患者，在PRP 治療前進行1 次康柏西普玻璃體腔注射，以了解其是否可以有效提高患者視力，降低PRP 的并發癥，提高治療效果?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在本院進行PRP 的DR 患者50 名（50 眼，均選取右眼）作為觀察對象。隨機分成兩組，每組25 名、25 眼。觀察組年齡（62.36±4.78）周歲；術前黃斑區視網膜厚度（288.76±36.52）μm；激光術前視力0.15（0.12，0.28）；糖尿病病程（10.00±2.65）年；術前視網膜無灌注區面積（1.02±0.32）mm2；術前視網膜新生血管面積（0.58±0.25）mm2；術前視網膜熒光滲漏面積（1.24±0.32）mm2。對照組年齡（62.64±5.15）周歲；術前黃斑區視網膜厚度（287.20±33.18）μm；激光術前視力0.20（0.15，0.30）；糖尿病病程（9.88±2.70）年；術前視網膜無灌注區面積（1.02±0.28）mm2；術前視網膜新生血管面積（0.60±0.26）mm2；術前視網膜熒光滲漏面積（1.20±0.35）mm2。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準，所有接受檢查及治療的患者均自愿參加，簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①50~70 周歲；②根據《老年糖尿病診療措施專家共識(2013 年版)》[7]診斷為2 型糖尿病，病程5~15 年；③空腹血糖≤8.3 mmol/L，糖基化血紅蛋白≤6.5 mmol/L；④血壓90~140/60~90 mmHg；⑤肝腎功能、血脂正常；⑥既往未接受過視網膜激光光凝及玻璃體腔注藥，除白內障外未患者有其他眼部疾病及手術史；⑦晶狀體及玻璃體混濁程度不影響視網膜激光光凝；⑧熒光血管造影（fluorescein fundus angiography, FFA）檢查提示，增殖期DR（Ⅳ期和Ⅴ期），黃斑區無大片硬性滲出，黃斑無水腫或輕中度水腫[8]；⑨光學相干斷層掃描儀（optical conherence tomography, OCT）檢查提示，黃斑區視網膜厚度200~350 μm；⑩玻璃體視網膜機化增殖膜范圍≤1 PD；?視網膜呈現點狀出血灶，無成片出血灶。排除標準：①圖片拍攝不清晰者；②治療后失訪者；③合并腎功能不全者；④血糖、血壓控制不佳者；⑤術中或術后病情加重影響觀察或更改治療方案者；⑥檢查及治療不配合者；⑦視網膜水腫、積血、增殖影響激光者。

1.3 方法

對照組采用法國光太532 眼底激光儀進行PRP治療。術前復方托吡卡胺（國藥準字J20 110007；規格：10 mL/支）滴眼液充分散瞳后，鹽酸奧布卡因滴眼液（國藥準字J20 100128；規格：20 mL/支）滴眼行表面麻醉。光凝范圍為視盤上、下、鼻側各1 PD以及顳側上下血管弓外，黃斑中心凹2 PD 外的視網膜區域。激光參數：靠近后極部光斑直徑為100~200 μm，周邊部光斑直徑為200~300 μm，曝光時間0.1~0.2 s，功率100~300 mW；光斑為3 級光斑；光斑間距約1 個光斑直徑。每次光凝1 個象限，光斑數量400~500 個，每周1 次，分4 次完成[9]。每次激光光凝術后可樂必妥滴眼液滴眼4 滴/d×2 d 視網膜激光光凝治療由同一人操作。

觀察組采用可樂必妥滴眼液（國藥準字H20 090794；規格：5 mL/支）4 滴/d×3 d，鹽酸奧布卡因滴眼液滴眼行表面麻醉，稀釋碘伏洗眼，11 點位角膜緣后3.5 mm 處注射康柏西普眼內注射液（國藥準字S20 130012；規格：10 mg/mL）0.05 mL，術畢典必殊眼膏涂眼包蓋，術后第2 天可樂必妥滴眼液滴眼4 滴/d×5 d，術后1 周開始進行PRP，激光光凝方法同對照組。

1.4 觀察指標

術前、術后1 個月、術后6 個月分進行最佳矯正視力（best corrected visual acuity, BCVA）檢查。所有單項檢查均由同一檢查者在相同環境中操作。

黃斑區視網膜厚度（macular retinal thickness,CMT）測量：于暗室內、小瞳孔坐位檢查。應用海德堡OCT 檢查，光源波長870 nm。掃描范圍：采用內固視黃斑注視點，快速黃斑區水平、垂直掃描、多層6×6 mm 掃描，掃描線的長度為6.00 mm。掃描方式：第2~3 次采用FL 跟隨檢查。通過自帶軟件獲取CMT，對比觀察兩組CMT 變化情況。

眼底血管熒光造影檢查：激光術前及術后6 個月進行眼底血管熒光造影檢查，檢查前復方托吡卡胺（美多麗）滴眼液充分散瞳后稀釋為1%熒光素鈉注射液（美國愛爾康公司）5 mL 靜脈進行皮試，觀察15 min 無不適，進行9 個方位彩色照相和后極部無赤光拍攝，10%熒光素鈉注射液（愛爾康公司）快速靜脈注射，進行后極部及周邊8 個方位照片拍攝，持續10 min。選取后極部及周邊8 個方位清晰圖片運用軟件自帶拼圖軟件進行拼圖，對拼圖失敗的圖片進行手動拼圖，采用機器自帶軟件分別對無灌注區、新生血管范圍、熒光滲漏面積進行手動描記測量，軟件自帶分析程序進行面積計算。

治療后1 個月及6 個月進行普通視力、BCVA、非接觸眼壓、散瞳后間接檢眼鏡、眼底照相、OCT 檢查，對比兩組患者治療前、治療后1 個月和6 個月的視力改善情況、CMT 變化，治療后6 個月行眼底血管熒光造影檢查，計算視網膜無灌注區、新生血管范圍、熒光滲漏區域面積。比較兩組出血并發癥。

1.5 統計方法

采用SPSS 23.0 統計學軟件分析數據。符合正態分布的計量資料用(±s)表示，采用t檢驗；不符合正態分布的計量資料用M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗；計數資料用例數（n）和率表示，采用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者BCVA 對比

治療前，兩組BCVA 比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后1 個月及6 個月，觀察組較對照組視力提高明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者BCVA 對比M（P25,P75）

2.2 兩組患者CMT 對比

治療前，兩組CMT 比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后1 個月及6 個月，觀察組CMT 較對照組明顯降低，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者CMT 對比［(±s)， μm］

表2 兩組患者CMT 對比［(±s)， μm］

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2.3 兩組患者視網膜無灌注區面積對比

治療前，兩組視網膜無灌注區面積比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后6 個月，兩組視網膜無灌注區面積均較治療前縮小，且觀察組較對照組縮小更明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者視網膜無灌注區面積對比［(±s)，mm2］

表3 兩組患者視網膜無灌注區面積對比［(±s)，mm2］

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2.4 兩組患者視網膜新生血管面積對比

治療前，兩組視網膜新生血管面積比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后6 個月，兩組視網膜新生血管面積均較治療前縮小，且觀察組較對照組縮小更明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組患者視網膜新生血管面積對比［(±s)，mm2］

表4 兩組患者視網膜新生血管面積對比［(±s)，mm2］

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2.5 兩組患者視網膜熒光滲漏面積對比

治療前，兩組視網膜熒光滲漏面積比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后6 個月，兩組視網膜熒光滲漏面積均較治療前縮小，且觀察組較對照組縮小更明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。見表5。

表5 兩組患者視網膜熒光滲漏面積對比［(±s)，mm2］

表5 兩組患者視網膜熒光滲漏面積對比［(±s)，mm2］

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2.6 兩組患者出血并發癥發生率對比

觀察組未出現出血加重，發生率為0，對照組出現1 例玻璃體積血加重，發生率為4%，差異無統計學意義（χ2=1.020，P=0.312）。

3 討論

DR 是糖尿病微血管病的后果，由于糖尿病引起視網膜毛細血管壁損傷，視網膜血流速度減慢及視網膜灌注量降低，加之血液呈高凝狀態，易造成血栓和血淤，甚至血管破裂[9-10]。多項研究表明，VEGF水平與DR 病情關系密切，DR 越重，VEGF 水平越高。Mohan N 等[11]研究結果表明，DR 患者玻璃體內VEGF 含量升高。糖尿病患者眼內處于高糖狀態時，血流動力學改變和炎癥反應，使VEGF 濃度增高，VEGF 通過增加緊密連接蛋白的磷酸化使視網膜毛細血管的通透性增加，容易出現黃斑水腫及新生血管[12]。視網膜激光光凝及抗VEGF 藥物玻璃體腔注藥目前是治療非增殖期及增殖早期DR 的主要治療方法，PRP 作為傳統治療DR 的主要方法，一直沿用至今，其原理是利用激光的熱效應，使蛋白質變性，組織凝固、破壞并結痂，降低組織耗氧，改善視網膜缺血缺氧狀態，但PRP 可使眼局部組織升溫，破壞血-視網膜屏障，引起黃斑水腫[13-15]，損傷視網膜的神經節細胞軸突導致視力下降，損傷視功能[16]。而VEGF 抑制劑能夠抑制DR 新生血管形成和發展，減輕血管滲漏引起的滲出、水腫和炎癥反應。康柏西普眼內注射液作為融合蛋白類VEGF 抑制劑，具有多靶點、親和力強、作用時間長等特點，廣泛應用于VEGF 因子引起的新生血管性疾病。本研究發現治療后1 個月及6 個月BCVA 及CMT 均較治療前有改善，治療后6 個月無灌注區及熒光滲漏、新生血管數量較前減少，這與康柏西普注射及激光光凝治療后眼內VEGF 水平降低，黃斑水腫減輕，部分無灌注再灌注，改善了網膜的缺血缺氧有關。觀察組治療后1個月及6 個月的各項隨訪指標均優于對照組（P<0.05），這與相關研究結果相似。分析原因：可能由于玻璃體腔注入康柏西普眼內注射液后減輕了黃斑水腫及視網膜水腫，消退了新生血管，改善部分無灌注區，激光光凝再直接作用于視網膜無灌注區及滲漏的血管，容易形成有效的激光斑，達到更好地改善缺血缺氧狀態，而對照組直接激光光凝，封閉新生血管時容易出現出血及達不到脈絡膜層，部分網膜有水腫，不能形成有效激光斑，視網膜激光光凝后視網膜的血-視網膜屏障的破壞及脈絡膜毛細血管的高通透性，炎癥反應以及VEGF 因子水平上升加重黃斑水腫，使患者視力下降。雖然有相關研究表明康柏西普眼內維持時間較短，一般不超過2 個月，這與本研究較為一致，本研究發現兩組治療后6 個月較治療后1 個月的視力及CMT 相近（P>0.05）。故認為增殖期DR 患者在PRP 前進行1 次康柏西普眼內注射能獲得較好的治療效果。本研究之所以未采用康柏西普的3+PRN 治療方案，主要考慮以下幾點（同時也是本研究實施的主要原因）：①研究對象地處農村，治療經濟壓力較大；②尋找適合經濟薄弱人群的DR 的治療方案；③降低貧困人群因經濟問題產生的DR 得不到有效治療甚至放棄治療。

綜上所述，增殖期DR 患者在PRP 前進行1 次抗VEGF 治療，可以更好地提高患者術后視力，減輕術后黃斑水腫，改善視網膜無灌注區、新生血管及熒光滲漏，減少術后并發癥。本研究仍有一定的局限性，研究樣本數量有限，觀察時間較短，需更大的樣本數量及更長的觀察周期來進一步證實。