青黛在銀屑病治療中的應用及研究進展※

張暇蔚 齊 聰 胡雪晴 趙京霞

(首都醫科大學附屬北京中醫醫院北京市中醫藥研究所銀屑病中醫臨床基礎研究北京市重點實驗室,北京 100010)

銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚病,其典型的臨床表現為鱗屑性紅斑或斑塊,組織病理特征包括表皮角化異常、炎性細胞浸潤及真皮乳頭毛細血管迂曲擴張等[1]。銀屑病的發病機制尚未完全明確,探索有效的治療藥物一直是銀屑病研究的重點[2-3]。中醫藥治療銀屑病有著顯著的療效和獨特的優勢,其中青黛是臨床上治療銀屑病的常用中藥,無論內服還是外用,青黛制劑均顯示出良好的療效[4]。現將近年來有關青黛治療銀屑病的研究進展綜述如下。

1 青黛的藥用來源及歷史沿革

青黛為植物馬藍、蓼藍、菘藍的葉或莖葉經加工而得的干燥粉末、團塊或顆粒[5],主產于福建、云南、江蘇等地,其性味咸寒,有清熱解毒、涼血消斑、瀉火定驚等功效[6]。《開寶本草》載青黛：“味咸、寒,解諸藥……傳熱瘡惡腫,金瘡蛇犬等毒。”闡述了青黛的基本功效。《雷公炮制藥性解》介紹青黛功用為：“除郁熱,解熱毒。”《神農本草經疏》中載：“青黛秉陰寒之氣而生,古方多有用之于諸血癥者。”《本草從新》中治療血痢咯血用青黛：“和杏仁研,名圣餅子,治咯血。”《太平圣惠方》中記錄到：“內熱吐血,青黛二錢,新汲水下。”明確了青黛的涼血止血作用。

青黛是中醫治療銀屑病的常用藥物,其清熱解毒的功效與銀屑病的“血熱”病機契合[7]。銀屑病中血熱的形成與多種因素有關,以稟賦和素體為根源,加之季節、地域等多種因素而致體內“蘊熱”偏盛,再遇外感六淫,或過食辛辣炙煿、魚蝦酒酪,或心緒煩擾,七情內傷等因素侵擾,體內“蘊熱”郁久而化“毒”,或熱盛成“毒”,毒熱互結于血分,外壅肌膚而發為白疕[8-9]。銀屑病初期以血熱證表現為主,血熱毒盛,疾病可快速進展,新出皮疹不斷增多擴大,皮損顏色焮紅,篩狀出血點明顯,相當于臨床的進行期。中醫學認為,“無邪不有毒,熱從毒化,變從毒起,瘀從毒結”,此期血分毒熱互結形成了疾病的膠著狀態,如果血分熾盛之毒熱得不到及時清解,隨著病情發展,毒熱煉灼津血,經脈閉塞,血瘀脈絡,毒熱與血瘀互結,肌膚氣血運行不暢,而成血瘀證,表現為皮損顏色暗紅,經久不退;或毒熱日久,耗傷營血,以致陰血虧虛,生風化燥,而成血燥證,表現為皮損干燥,鱗屑較多[10]。由此可見,血熱是銀屑病病情發展的關鍵,清熱涼血是其主要治則,青黛治療銀屑病藥證相符。另外研究表明銀屑病的病情變化與臟腑功能失調導致的氣血失和也密切相關,肝主藏血,脾胃為氣血生化之源,肺主氣通調水道,影響著氣血的運行,故肝、脾胃、肺的功能異常導致的氣血變動會直接表現于外[11]。青黛色青,專入肝經,《本草撮要》中言青黛：“入足厥陰經,功專瀉肝。”青黛也可入肺、胃二經,《本草便讀》言：“青黛……以其輕浮上達,故又能入肺胃經。”故青黛可同時祛肝火、退胃火、清肺熱,由此解皮膚之斑,具有一藥多用之功[12-13]。

2 青黛制劑治療銀屑病的臨床應用

青黛作為傳統中藥,在治療銀屑病中有著悠久的歷史和顯著的療效,但由于其具有不溶于水的特性,故多作為外用藥或丸劑使用。隨著現代工藝的發展,青黛的制劑研究也得到發展,既可作為單味藥使用,也有其復方制劑的應用,既可外用,也可入丸散、湯劑等,且療效良好。

2.1 外用青黛制劑治療銀屑病 青黛作為外用藥治療銀屑病有較為充足的理論支撐。角質層是皮膚的最上層,是皮膚滲透過程的主要屏障,而角質層屬于親脂性屏障,故藥物的親脂性被認為是控制滲透的關鍵參數之一,而青黛的主要成分靛藍素、靛藍等的化學結構具有親脂性,這兩種化合物很容易滲透到皮膚中,并在皮膚中發揮其治療作用[14]。

青黛散是由青黛、黃柏、滑石、冰片組成,是臨床上治療皮膚病的常用外用方劑,具有清熱解毒、燥濕斂瘡等功效,同時有著較好的安全性[15]。研究表明,外用青黛散能通過降低血管內皮細胞生長因子(VEGF)的表達,抑制皮損內微血管增生,減輕皮損內的炎性反應,抑制角化增生,從而有效改善局部炎癥細胞浸潤、血管異常增生等病理學變化[16],可以有效緩解尋常型銀屑病患者的瘙癢、鱗屑、皮損潮紅等癥狀[17-18]。

臨床上還常在青黛中適當添加軟膏介質調制為青黛軟膏外用,在治療斑塊型銀屑病方面表現良好。LIN Y K等[19]一項采用青黛軟膏(由20%的青黛天然粉末和25%的凡士林、30%黃蠟、45%橄欖油組成)治療2名頑固型斑塊型銀屑病臨床報道顯示,治療3個月后患者皮損情況明顯改善,銀屑病面積和嚴重程度指數(PASI)評分明顯降低,治療效果維持了2年以上,表明青黛軟膏是一種有效、安全、耐受性良好的銀屑病外用治療藥。LIN Y K等[20]隨后又對青黛軟膏治療頑固型斑塊型銀屑病進行了更大范圍的臨床研究,選取了42例頑固型斑塊型銀屑病患者連續12周每日局部使用青黛軟膏進行治療,結果顯示治愈率可達74%,其治療作用可能是通過調節表皮角質形成細胞的增殖和分化,以及通過抑制T淋巴細胞的浸潤,從而抑制銀屑病的炎性反應,改善臨床癥狀。LIN Y K等[21]進一步深入研究認為,靛玉紅是青黛治療銀屑病的主要活性成分,其在青黛軟膏中濃度不同對銀屑病產生的治療效果也不相同,當靛玉紅濃度為200 μg/g時青黛軟膏的有效性和安全性最佳。

兒童銀屑病的治療一直是一個棘手的問題,由于兒童群體自身具有一定的特殊性,在治療時應根據患病類型和患病程度的不同盡可能做到保守,因此用藥的有效性和長期安全性都很重要。在現代醫學和藥理學的發展下,以青黛散為基礎的青黛復合軟膏隨之出現,被用于兒童銀屑病的治療。ALBELA H等[22]研究報道顯示,一名8歲的頑固性兒童銀屑病患兒,在多次使用常規抗銀屑病藥物治療失敗后,改用青黛復合軟膏治療8周,患兒病情逐漸平穩,皮損處皮膚基本恢復了正常的外觀,病情得到明顯控制,且持續2年多沒有復發,表明青黛復合軟膏可以為兒童銀屑病患者提供安全有效的治療。

甲病變是銀屑病臨床常見的癥狀之一,主要表現為甲凹陷點、甲剝離、甲下增厚、甲板失去光澤變白等,到目前為止還沒有治療銀屑病甲病變的標準化方法。研究表明,青黛油提取物在治療銀屑病甲病變方面效果顯著[23]。LIANG C Y等[24]研究報道顯示,使用青黛油提取液治療小兒周期性膿皰性銀屑病甲病變,每日治療2次,在治療4周后指甲膿腫和角化紅斑病變開始消失,6個月后病甲痊愈,且沒有任何明顯的副作用,后使用青黛油提取液每日1次或隔日1次作為維持治療,病情得到緩解超過1年。

此外,臨床上也常將青黛與其他藥物或儀器聯合外用治療銀屑病。李慧[25]采用青黛封包聯合中藥藥浴治療尋常型銀屑病瘀熱互結證29例,結果愈顯率58.62%,總有效率93.10%,治療后患者皮損單項評分(紅斑、浸潤、鱗屑評分)、皮損總面積評分、PASI評分、瘙癢評分均較治療前明顯改善。劉芳等[26]采用青黛膏(主要成分為青黛、冰片)聯合窄譜中波紫外線(NB-UVB)治療血熱型尋常型銀屑病36例,結果顯示總有效率94.12%,其治療作用機制可能與調節患者的免疫功能及降低血清中白細胞介素17(IL-17)、VEGF水平有關。

2.2 內服青黛制劑治療銀屑病 在治療銀屑病的常用內服方劑中,青黛是最常用的藥物之一,尤其是針對血熱型銀屑病的治療,均以青黛為主藥。趙菊香[27]采用青黛飲(藥物組成：青黛、貫眾、焦山楂、神曲、紫草、蒲公英、馬齒莧、丹參、白芷、五味子、白鮮皮、烏梅)治療血熱型銀屑病25例,結果顯示痊愈18例,顯效6例,有效1例,無效0例,總有效率100.00%。藺莉莉等[28]采用青黛涼血方(藥物組成：青黛、生地黃、玄參、竹葉心、金銀花、黃連、連翹、丹參、麥冬、紫草、牡丹皮、甘草)聯合阿維A及卡泊三醇治療尋常型銀屑病31例,結果顯示治愈11例,顯效18例,無效2例,總有效率93.5%。梁育等[29]采用復方土茯苓青黛湯(藥物組成：土茯苓、青黛、金銀花、甘草、菝葜、山豆根、貫眾、紫草、地錦草、全蝎、蜈蚣、地骨皮、牡丹皮)治療血熱型尋常型銀屑病30例,結果顯示治愈17例,顯效6例,好轉4例,無效3例,總有效率76.67%,其作用機制可能與降低血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、VEGF水平有關。李文彬等[30]對復方青黛飲(藥物組成：青黛、貫眾、紫草、蒲公英、馬齒莧、丹參、白芷、焦山楂、建曲、五味子等)治療銀屑病的作用機制進行了相關細胞實驗,結果顯示復方青黛飲大鼠含藥血清對體外培養的角質形成細胞株HaCaT細胞具有生長抑制和誘導凋亡作用。

與中藥水煎劑相比,青黛中成藥制劑具有簡易便攜、服用方便的特點,因此也得到臨床的廣泛應用。韓福海等[31]采用復方青黛丸(藥物組成：青黛、馬齒莧、土茯苓、白鮮皮、白芷、紫草、丹參、蒲公英、貫眾、綿萆薢、烏梅、五味子、山楂、建曲)聯合復方氨肽素治療銀屑病51例,結果顯示痊愈17例,顯效24例,有效6例,無效4例,愈顯率80.39%。何淵民等[32]采用復方青黛丸聯合阿維A及卡泊三醇治療中、重度尋常型銀屑病34例,結果顯示治愈17例,顯效14例,無效3例,總有效率91.18%。劉明強等[33]對復方青黛膠囊治療尋常型銀屑病進行了Meta分析和系統評價,結果顯示復方青黛膠囊治療銀屑病具有很好療效,可明顯提高皮損清除率,降低患者PASI評分,抑制炎癥因子IL-23、IL-17及TNF-α表達,且安全性好,毒副作用小。鄭雯等[34]對復方青黛膠囊治療銀屑病的作用機制進行深入的細胞實驗研究,結果表明復方青黛膠囊可能是通過降低IL-2、IL-6、IL-8、IL-18及干擾素γ(IFN-γ)等與銀屑病相關的炎癥因子水平從而發揮治療銀屑病的作用。

然而口服青黛制劑治療銀屑病雖然效果顯著,但是部分臨床研究發現青黛制劑可引起肝損傷及消化道出血等不良反應,故患者切不可私自用藥,應在醫師指導下合理用藥[35]。

3 青黛治療銀屑病的作用靶點研究

大量研究表明,青黛具有抑制炎癥、調節免疫等多重作用[36],故有關其作用靶點的研究也是臨床上的熱點。相關研究表明,青黛能對外源性活性氧(ROS)誘導的細胞內ROS形成和4-羥基壬烯醛(4-HNE)誘導的人類角質形成細胞蛋白質修飾具有抑制作用,這與緩解炎癥性皮膚病有關[37-38]。LIN Y K等[39]研究還發現青黛提取物對人的中性粒細胞具有調節作用,青黛可通過抑制絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的激活和鈣動員的調節,從而抑制趨化肽N-甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰苯丙氨酸(fMLP)誘導的人中性粒細胞中氧離子的生成和彈性蛋白酶的釋放,這可能成為青黛如何緩解銀屑病炎性反應的研究方向。譚定英等[40]對青黛治療銀屑病的作用機制進行了網絡藥理學分析,結果顯示青黛的有效活性成分靛玉紅、β-谷甾醇、異牡荊素、色氨酸等,可作用于胱天蛋白酶3(CASP3)、CASP8、絲裂原活化蛋白激酶14(MAPK14)、JUN、環氧合酶2(PTGS2)、RELA等相關靶點,通過調節輔助性T淋巴細胞17(Th17)分化、IL-17信號通路、TNF信號通路、磷酯酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信號通路等多條銀屑病相關通路,從而抑制炎性反應的發生,調控細胞增殖與凋亡及血管新生等多個方面,表明了青黛治療銀屑病的多靶點效應。

CHIANG Y R等[41]進行的一項體外抗菌試驗結果還發現,青黛可有效治療銀屑病甲病變合并微生物感染,對葡萄球菌和非皮膚癬菌霉菌性甲真菌病的病原體均有抑制作用,其中甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)是被測葡萄球菌屬中對青黛提取物最敏感的細菌,但由于青黛中色氨酸的生物活性成分均不能抑制MRSA的生長,因此推測青黛對MRSA的抑制活性可能來自于其他未知成分,此項研究還首次證明了青黛對非皮膚癬菌霉菌性甲真菌病的病原體的抗菌活性,這些結果有助于加深青黛對治療銀屑病甲病變合并甲真菌病的病理機制的認識。馬拉色菌酵母菌是普遍存在于人體皮膚表面的一種真菌,是人體表面的共生微生物,可產生一系列具有生物活性的吲哚物質,如靛玉紅等,有間接證據表明馬拉色菌酵母菌的過度繁殖與面部脂溢性皮炎病變有關,其濃度與疾病嚴重程度呈正相關[42]。TAKEMOTO A等[43]在一項關于銀屑病患者皮膚真菌微生物組分子特征的研究中發現,與健康者皮膚相比,銀屑病患者皮損部皮膚馬拉色菌的菌群組成有明顯不同,通過外用青黛等含靛玉紅成分的藥物能促使銀屑病皮損處馬拉色菌的菌群恢復正常,從而改善皮損表現。

現如今,關于銀屑病代謝組學的研究已經成為一個熱點,未來在關于平衡銀屑病亞型、皮膚共病(特異性皮炎、脂溢性皮炎)、體內生物活性吲哚類物質的水平及馬拉色菌菌群等方面均值得進行更深入的研究,研究靛玉紅以及相關吲哚物質在皮膚內環境穩定和疾病中的作用,可能會揭示馬拉色菌在銀屑病中的影響,也會進一步解釋青黛制劑治療銀屑病的作用機制,這將為銀屑病的治療提供重要思路[44]。

4 青黛主要活性成分的作用機制研究

4.1 靛玉紅 靛玉紅是青黛重要的活性成分,具有抑制表皮角質形成細胞增殖的作用[45-46]。HSIEH W L等[47]研究顯示,靛玉紅能抑制銀屑病皮損表皮細胞生長因子(EGF)受體的激活,而EGF可誘導表皮角質形成細胞的細胞增殖和細胞分裂周期因子25B(CDC25B)的表達。LIU S G等[48]研究發現,靛玉紅能夠促進Wnt信號通路抑制因子1(WIF-1)去甲基化,抑制Wnt/β-連環蛋白(β-catenin)信號通路,從而發揮抗增殖作用。XIE X J等[49]研究發現,靛玉紅可通過調控酪氨酸激酶3/信號轉導及轉錄激活因子3(JAK3/STAT3)信號通路,抑制γδT細胞分泌的IL-17A介導的炎性反應,從而來緩解咪喹莫特誘導的銀屑病樣皮損,這一研究成果強調了青黛改善銀屑病相關炎性反應的新機制,并為涉及γδT細胞介導的其他炎性疾病提供了潛在的治療價值。ZHAO J等[50]在觀察靛玉紅對咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病樣皮損模型和體外培的HaCaT細胞影響中發現,靛玉紅可通過轉化生長因子激酶1(TAK1)信號通路抑制CC趨化因子配體20(CCL20)表達,從而通過打破CCL20/CC趨化因子受體6(CCR6)軸介導的炎性反應來改善銀屑病的皮損癥狀,為靛玉紅治療銀屑病的機制提供了新的見解。

4.2 β-谷甾醇 β-谷甾醇也是青黛中重要的活性成分之一。有調查表明,焦慮抑郁等不良情緒是造成銀屑病反復發作、遷延不愈的重要原因之一[51]。劉曉峰等[52]在β-谷甾醇對抑郁模型小鼠的抗抑郁活性的研究中發現,β-谷甾醇及其衍生物有較好的抗抑郁活性。KOC K等[53]研究認為,TNF信號通路是治療自身免疫性疾病的重要靶點,TNF能促進炎癥反應的發生,調節免疫細胞增殖和凋亡,對銀屑病的發生有重要作用,而β-谷甾醇能夠下調TNF-α水平,改善銀屑病患者炎性反應。β-谷甾醇及其衍生物的抗抑郁、抗炎活性作用可以成為青黛治療并控制銀屑病復發的研究方向。

4.3 異牡荊素 研究表明,PI3K/Akt信號通路能夠誘導細胞凋亡,改善咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病樣皮損,此通路與抑制人角質形成細胞增殖有關[54]。異牡荊素作為青黛的主要活性成分,有研究表明其具有抑制角質形成細胞增殖的作用[55]。SAYYAPHONE V等[56]通過觀察異牡荊素對大鼠肝星狀細胞的實驗研究證明,異牡荊素可通過抑制PI3K/Akt信號通路從而抑制活化的肝星狀細胞細胞增殖,誘導細胞凋亡。

4.4 色氨酸 色氨酸是人體的必需氨基酸之一,也是是青黛的主要活性成分之一[57]。青黛治療銀屑病的有效性在臨床實踐中已經被反復證實,但關于青黛治療銀屑病的機制作用還在繼續探索中。ZHANG N等[58]研究發現,口服青黛后其色氨酸成分可廣泛分布于組織中,但肝臟分布最多,這一結果與青黛歸肝經的理論相一致。CHANG H N等[59]對色氨酸進行了體內和體外實驗,結果顯示色氨酸能抑制血管內皮細胞的遷移和血管形成,減少血管內皮細胞的數量,導致細胞周期停滯,色氨酸還可以降低Akt和粘著斑激酶(FAK)的磷酸化水平。總而言之,這些結果證明了色氨酸的抗血管生成作用,并揭示了通過抑制細胞周期進程、細胞遷移和血管形成的潛在機制,這可能是通過阻斷Akt和FAK途徑介導,這也可以成為研究青黛治療銀屑病作用機制的方向。

4.5 甲異靛藍 甲異靛藍是青黛的衍生物,研究發現甲異靛藍與靛玉紅都有治療腫瘤的作用,都是通過抑制細胞增殖和誘導細胞凋亡阻止腫瘤生長[60]。甲異靛藍可通過減少VEGF的分泌來抑制血管生成[61],這與青黛治療銀屑病的作用機制相一致,該藥物或其衍生物可能成為一種治療銀屑病的新藥。

5 結語

銀屑病俗稱“牛皮癬”,中醫對銀屑病很早以前就有記載,將其稱之為“干癬”“頑癬”“松皮癬”“白疕”等。銀屑病是一種常見的慢性皮膚病,但并非真菌感染所引起,一本認為與遺傳、感染、代謝障礙、免疫功能障礙、內分泌失調等因素有關,銀屑病的病因復雜,確切的病因尚未明確,因此銀屑病是當前皮膚科研究的重點疾病之一[62]。青黛制劑在銀屑病的治療中應用廣泛,其用藥形式豐富,化學成分復雜,青黛的主要活性物質及其衍生物具有抗炎、抗菌及調節免疫的作用,可以抑制角質細胞增殖,同時改善血管異常增生等,從而抑制銀屑病的炎性反應,減輕銀屑病炎癥浸潤,改善皮損,預防復發。青黛活性成分復雜,關于其活性成分的藥理作用機制的研究尚未明確,目前對靛玉紅及其衍生物的研究較多,但仍需要進一步的科學實驗進行更深層次的研究,以為銀屑病的臨床治療提供有力的支持。另外,大量臨床研究雖然已經證實口服青黛制劑治療銀屑病的有效性,但是青黛藥物活性的穩定性較差,在體內的吸收率也并不好,且內服青黛對胃腸消化系統有一定的毒副作用[63-64],因此如何在保證青黛制劑療效的情況下最大程度降低其毒副作用,應是將來主要的研究方向之一。