彌漫性大B細胞淋巴瘤的中醫研究現狀與思考※

趙 倩 嚴 香 張雅月

(1.北京中醫藥大學2020級碩士研究生,北京 100027;2.北京中醫藥大學東直門醫院血液腫瘤科,北京 100700)

彌漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large b-cell lymphoma,DLBCL)是一類起源、基因表達譜和預后均具有高度異質性的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma,NHL),也是NHL最常見的臨床類型[1]。近年來DLBCL的發病率呈逐漸上升趨勢,據統計2020年全球范圍內有54.4萬新發病例,約占所有新發癌癥病例的2.8%,且死亡人數高達25.9萬人[2]。目前R-CHOP方案仍是治療DLBCL的一線化療方案,可使DLBCL患者的總生存率達到60%,但仍有部分患者進展為復發或難治性DLBCL,這些患者的中位總生存期(OS)僅為6.3個月,而且此類患者即便接受自體造血干細胞移植等挽救治療,也僅有不到15%的患者可以獲得病情緩解[3]。DLBCL具有高度異質性,2016年世界衛生組織(WHO)將其分為了20種亞型,不同亞型的預后和診療存在較大差異,出現“同病不同命”之說[1]。隨著現代醫學研究的不斷深入,DLBCL治療方案的選擇與預后評估檢查越來越全面,如腫瘤免疫表型檢測、分子遺傳學測定、正電子發射計算機斷層掃描(PET)或CT顯像檢查等,但由于這些檢測價格昂貴,大多數醫院缺乏與治療相對應的檢查技術和設備,一時難以推廣。因此,探尋多學科的綜合治療方法,以及更簡、效、廉的評估手段,對于提高患者臨床緩解率、改善生活質量顯得尤為重要。近年來,中醫學以其辨證論治、治病求本的診療特色在DLBCL的治療中應用日益廣泛,并且中藥自身毒副作用少,價格相對低廉,且服用方便,更易被患者所接受。現將近年來有關中醫治療DLBCL的文獻進行歸納整理,以求為DLBCL的臨床診療提供臨床參考。

1 中醫學對DLBCL病名的認識

歷代中醫古籍中沒有DLBCL病名的記載,但根據其特有的臨床癥狀及體征,與“瘰疬”“石疽”“痰核”“惡核”“失榮”等疾病的描述類似。到了近現代,中醫學對DLBCL認識也日趨成熟,2008年中國中西醫結合學會血液病專業委員會召開了專題會議,根據DLBCL的發病特點和臨床表現,統一規范命名為“惡核”,形象概括了其“預后差、腫核出、病情險”的本質屬性[4]。在2010年的全國中西醫結合血液學學術會議上,進一步建議在“惡核”的基礎上,以部位冠于“惡核”之前進行命名,類似血證依據出血部位不同而進行詳細分類一樣,比如“頸惡核”“腋惡核”“肺惡核”“胃惡核”“鼠蹊惡核”“腸惡核”“脾惡核”“皮膚惡核等[5]。2019年通過組織全國部分高等中醫藥院校、中醫血液病重點學科及重點專科建設單位部分專家進行討論,就臨床常見血液病分類與中醫命名形成共識,將DLBCL等惡性淋巴瘤統一命名為“惡核病”[6]。

2 DLBCL的病因病機及辨證論治

2.1 病因病機 目前暫無專門關于DLBCL中醫病因病機研究的相關文獻,而是多將其籠統于惡性淋巴瘤、淋巴瘤的描述中。雖然學者對于惡性淋巴瘤的病因病機認識也尚未統一,但總結各家的學術觀點,其病因病機離不開“虛”“濕”“痰”“毒”“瘀”,病位主要為脾、腎、肝,同時涉及心和肺。樸炳奎[7]認為,惡性淋巴瘤以肺、脾、腎虧虛為發病之根本,以痰、毒、瘀郁結為發病之標,為本虛標實之證。徐瑾玉等[8]認為,淋巴瘤的主要病位在肝、脾,與五臟均相關,臨診中應重視調暢肝氣,健脾祛濕化痰,并兼顧五臟。周岱翰[9]認為,惡性淋巴瘤的病機可歸為痰結與內虛兩端,治療上以祛痰和補虛為辨證論治的關鍵。林洪生教授認為,惡性淋巴瘤以正虛為本,陰陽失調為根,氣滯、瘀毒、痰濁等為標,并提出治療上扶正培本是基本原則,解毒散結是重要方法,重視分階段論治,對于晚期淋巴瘤調治肝腎是關鍵[10-11]。賈玫等[12]認為,惡性淋巴瘤是因臟腑功能障礙、陰陽失調導致痰瘀毒結于肌腠、臟腑為病,屬于里證范疇,其在局部屬實,全身為虛,實則以痰、瘀、毒為主,虛以肝、脾、腎多見,晚期多見氣血衰敗。

2.2 辨證論治 目前,臨床上關于DLBCL的辨證論治也是籠統于惡性淋巴瘤、淋巴瘤的描述中。中國中西醫結合學會血液學專業委員會淋巴瘤專家委員會在《淋巴瘤中西醫結合診療專家共識(2020年)》中將惡性淋巴瘤分為5種證型,即寒痰凝滯證、氣郁痰阻證、陰虛痰結證、痰瘀毒蘊證、正虛邪戀證[13]。王沛教授則根據自身臨床經驗將NHL分為5種證型,即氣郁痰凝證、寒痰凝滯證、痰熱瘀毒證、肝腎陰虛證、氣血虧虛證,并分別給予小柴胡湯合當歸芍藥散、陽和湯合消瘰丸、消瘰丸合失笑散、青蒿鱉甲湯合二至丸、當歸補血湯對應治療[14]。許亞梅等[15]將惡性淋巴瘤歸納為7個證型,包括寒痰凝滯證、氣滯毒瘀證、虛火痰結證、血瘀癥積證、血熱風燥證、肝腎陰虛證、氣血雙虧證,并分別給予陽和湯、柴胡疏肝散合身痛逐瘀湯、消瘰丸加減合西黃丸、鱉甲煎丸合三棱湯、清肝蘆薈丸合消風散、大補陰丸合消瘰丸、香貝養營湯對應治療。賈玫等[12]在惡性淋巴瘤的治療中強調辨治重點在虛、瘀、痰,扶正的同時化痰散瘀,調補脾腎,治療上以“溫開”為主,忌用苦寒,術前以扶正培本、理氣解郁、化痰軟堅為主,術后以補益氣血、調補脾胃為主,放療期間以清熱解毒、益氣養陰為主,化療期間以清熱解毒、涼血活血為主,伴骨髓抑制者宜補益肝腎、活血生血,胃腸道反應明顯者宜養胃生津、降逆止嘔。李萍萍教授依據惡性淋巴瘤不同的西醫治療階段,采用相應的辨證治療,認為化療期損傷正氣,治療以補腎健脾、益氣養血、降逆胃氣、補脾和中為主,化療間歇期治療以健脾扶正為主,康復期正氣恢復,則治以化痰除濕、活血化瘀為主,以輔助化療加強消瘤作用[16]。

3 DLBCL的中醫體質研究

中醫學向來重視整體觀念,并強調因時制宜、因地制宜、因人制宜,故針對DLBCL患者開展體質研究具有十分重要的臨床意義。羅梅宏等[17-18]、袁乃榮等[19]認為,個體體質決定了對DLBCL的易感性和治療預后的差異性,并探討了DLBCL中醫體質評分與乳酸脫氫酶(LDH)的關系,結果顯示LDH水平越高,患者的國際預后指數(IPI)評分也越高,預后越差,并進一步以中醫體質評分系統進行判定,顯示陽虛評分越高,LDH水平則越高,但中醫體質評分與IPI評分并無明顯相關性,認為中醫體質評分尚不能作為評估DLBCL預后的臨床參數,但陽虛評分對評估DLBCL預后具有一定指導作用。杜美蓮[20]則探討了9種不同體質DLBCL患者CD4+T淋巴細胞的免疫反應及其與IPI的相關性,結果顯示DLBCL患者的輔助型T淋巴細胞1(Th1/)Th2水平明顯高于正常人,其中陰虛質患者比另外8種體質患者的Th1/Th2水平增高更為明顯,這提示陰虛質DLBCL患者的免疫失衡情況更為明顯,淋巴瘤細胞增殖及浸潤性更具有優勢,但IPI與Th1/Th2水平不具有相關性,提示Th1/Th2對于DLBCL患者的預后評估不具有參考性,同時9種不同體質患者的化療不良反應情況也無明顯差異。

4 DLBCL的中醫證素、證型研究

臨床中針對DLBCL的中醫證素、證型研究較少,該類研究主要總結了DLBCL中醫證素、證型與特定西醫指標的相關性,以及對于西醫治療的反應性,對DLBCL的中西醫結合診療提供了依據。歐順杰[21]認為,DLBCL的中醫證候要素以“痰結”為多見,中醫證型以“寒痰凝滯證”最多見,預后營養指數、D-二聚體等指標可分別反映患者“氣虛”“陰虛”“血瘀”的嚴重程度,協助“氣虛血瘀證”“氣陰兩虛證”的鑒別。段赟等[22]研究探討了CHOP方案對不同證型(包括寒痰凝滯證、痰瘀互結證、陰虛火旺證、痰毒虛損證、氣滯痰凝證)DLBCL患者的療效和毒副反應差異情況,結果顯示寒痰凝滯證、痰瘀互結證患者的臨床療效最佳,痰毒虛損證、氣滯痰凝證患者胃腸道不良反應的發生率最高,痰毒虛損證患者白細胞計數減少發生率最高,痰毒虛損證、痰瘀互結證患者周圍神經毒性發生率最高。

5 DLBCL的中醫治療研究

目前,運用中醫治療DLBCL是臨床上研究的熱點,根據目前的研究結果顯示,中醫治療DLBCL能夠預防DLBCL的發生、提高臨床療效、減輕化療毒副作用、改善預后等,同時關于作用機制的基礎研究也逐漸增多。

5.1 臨床研究

5.1.1 降低DLBCL患病風險 FAN R等[23]在一項對DLBCL的多中心對照研究中,以上海市11家醫院為基礎,調查上海DLBCL潛在的醫療、生活方式及環境危險因素,共招募了147名新診斷的DLBCL患者和294名性別、年齡相匹配的健康對照者,采用標準化的結構化問卷獲取患者的人口統計資料、病史、家族史、生活方式、環境暴露等,結果顯示服用中藥與DLBCL發生呈負相關,這說明服用中藥與DLBCL患病風險的降低相關。

5.1.2 提高臨床療效 連粉紅[24]采用抑瘤消核方(藥物組成：貓爪草、夏枯草、白僵蠶、牡蠣、荔枝核、橘核、海藻、昆布、玄參、浙貝母、黃芪、黨參、當歸、白芍、川芎、大棗)聯合R-CHOP方案化療治療DLBCL患者31例,并與單純采用R-CHOP方案化療治療31例對照觀察。結果：治療組總有效率76.67%,對照組總有效率51.72%,治療組療效優于對照組(P<0.05)。張素平[25]采用昆藻逆瘤湯加味(藥物組成：昆布、海藻、貓爪草、夏枯草、青皮、橘核、僵蠶、浙貝母、皂刺、天花粉、山慈菇)聯合CHOP方案化療治療氣郁痰凝型DLBCL患者34例,并與單純采用CHOP方案化療治療33例對照觀察。結果：治療組中醫癥狀有效率97.5%,靶病灶有效率85.29%,對照組分別為78.78%、66.67%,治療組中醫癥狀療效及靶病灶療效均優于對照組(P<0.05)。朱偉嶸等[26]采用芩黃合劑(藥物組成：黃芩、黃芪、姜黃、夏枯草)聯合R-CHOP方案化療治療中高危DLBCL患者33例,并與單純采用R-CHOP方案化療治療32例對照觀察。結果：治療組總有效率93.9%,對照組總有效率為75.0%,治療組療效優于對照組(P<0.05)。

5.1.3 減輕化療毒副作用 朱利峰[27]采用參麥注射液聯合R-CHOP方案化療治療DLBCL患者40例,并與單純采用R-CHOP方案化療治療40例對照觀察。結果：治療組不良反應發生率42.5%,對照組不良反應發生率82.5%,治療組不良反應發生率低于對照組(P<0.05)。余娜莎等[28]采用參芪扶正注射液聯合CHOP方案化療治療DLBCL患者40例,并與單純采用CHOP方案化療治療40例對照觀察。結果：治療組治療后免疫球蛋白(Ig)A、IgG、IgM及T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組(P<0.05),提示參芪扶正注射液能減輕化療治療導致的免疫功能損傷及骨髓抑制情況。董旭輝[29]采用益髓補腎方(藥物組成：黃精、熟地黃、女貞子、制何首烏、墨旱蓮、補骨脂、菟絲子、丹參、炙甘草、黃芪)聯合CHOP方案化療治療高危DLBCL患者36例,并與單純采用CHOP方案化療治療38例對照觀察。結果：治療組治療后總不良反應發生率52.78%,對照組總不良反應發生率78.95%,治療組不良反應發生率低于對照組(P<0.05)。梁婷[30]采用玉屏風散聯合R-CHOP方案化療治療DBCL患者26例,并與單純采用R-CHOP方案化療治療28例對照觀察。結果：治療組繼發感染率9.6%,對照組繼發感染率25.0%,治療組繼發感染率低于對照組(P<0.05)。

5.1.4 改善預后 朱秋晨[31]通過免疫組化方法檢測DLBCL患者淋巴組織B細胞淋巴瘤-6(Bcl-6)、P-糖蛋白(P-gp)、谷胱甘肽S轉移酶π(GST-π)、拓撲異構酶Ⅱ(Topo-Ⅱ)基因的表達,探討DLBCL患者上述指標表達的臨床意義及其與中醫證型的關系,結果顯示Bcl-6高表達與良好預后相關,P-gp、Gst-π、Topo-Ⅱ高表達則與不良預后相關,DLBCL中醫分型為實證者化療效果多較好,本虛標實證患者化療效果較差,BCL-6、P-gp、Gst-π、Topo-Ⅱ的高表達與中醫證型無明顯相關性。秦大凱[32]觀察研究DLBCL患者中醫證候要素(痰結、血瘀、氣滯、寒凝、毒蘊、氣虛、陰虛、陽虛)與其預后因素的相關性,結果顯示“血瘀”“陽虛”“毒蘊”“陰虛”提示DLBCL患者預后不良,“寒凝”“氣滯”“痰結”提示預后較好。歐順杰[21]則認為,“氣虛血瘀證”可能與DLBCL患者的不良預后相關。肖匯穎等[33]以石龍解毒方輔助CHOP方案化療治療DLBCL患者48例,并與單純采用CHOP方案化療治療48例對照觀察。結果：治療組2年內無進展生存率79.17%,對照組2年內無進展生存率60.42%,治療組2年內無進展生存率高于對照組(P<0.05)。

5.2 基礎研究 王玲[34]研究表明,二硫化二砷能夠抑制DLBCL細胞生長并誘導其凋亡,青黛的主要活性成分靛玉紅雖然對DLBCL細胞株無抑制增殖和誘導凋亡的作用,但可以增強二硫化二砷對DLBCL細胞株的促凋亡作用,其作用機制可能是通過線粒體凋亡途徑來誘導DLBCL細胞凋亡。翟林柱等[35]研究表明,益氣除痰方(藥物組成：西洋參、生半夏、山慈菇)對DLBCL細胞株OCI-ly10細胞具有生長抑制及促進凋亡作用,并對阿霉素具有一定的抗腫瘤增效作用,其作用機制可能與抑制蛋白激酶B(Akt)磷酸化的信號通路相關。HUANG Q等[36]通過網絡藥理學研究探討補氣類中藥治療DLBCL的作用機制,結果顯示甘草、人參可通過上調胱天蛋白酶3(CASP3)基因表達,從而促進DLBCL的細胞凋亡。SONG J等[37]研究表明,蟾毒靈對DLBCL細胞具有抗腫瘤活性,其作用機制可能是通過鈣離子(Ca2+)/活化T細胞核因子1(NFATC1)/c-Myc通路,降低細胞內鈣濃度來減弱NFATC1易位誘導細胞死亡,抑制DLBCL的發生。董佳等[38]通過網絡藥理學探究夏枯草-半夏治療DLBCL的潛在作用機制,結果顯示夏枯草-半夏治療DLBCL的核心靶點包括TP53、絲裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)、Akt1、JUN、腫瘤壞死因子(TNF)等,主要通過調節磷酯酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt信號通路、TNF信號通路等發揮治療DLBCL的作用。

6 小結與思考

總體來說,中醫在DLBCL的治療中發揮了重要的作用,學者們的研究熱點主要集中在臨床研究方面,部分學者也已經開始有關中醫治療DLBCL作用機制的基礎研究,并取得一定成果。但我們也發現了其中存在的一些問題,在西醫對DLBCL研究已經進入到細胞、分子、基因層面并細化到20種亞型的情況下,有關專一針對DLBCL中醫病因病機等方面的理論研究仍屬空白,中醫證型分類也不統一,同時關于中醫治療DLBCL的療效評估方面也缺乏高水平文獻研究。針對上述問題,在日后研究中,在強調整體觀念的基礎上,更應當充分發揮中醫四診合參的診療特色,從宏觀上橫向把握疾病,同時結合西醫微觀縱向的認識,辨證論治,制訂統一規范的辨證標準,同時應聯合多中心,打破西醫院與中醫院的數據壁壘,開展大樣本真實世界研究,以為中醫治療DLBCL提供更多客觀的數據支撐,充分發揮中醫治療優勢,造福患者。