安羅替尼聯合介入治療原發性肝癌Ⅲ期患者的臨床療效

王春紅 馮巍巍 張敬 司晨菲

經導管動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)可作為術前輔助治療,改善手術切除患者的預后。但是,TACE后可能存在殘余腫瘤,其經血管營養和氧氣供應逐漸恢復,無法有效預防腫瘤的復發和轉移[1]。安羅替尼是一種新開發的口服血管生成抑制劑,對晚期HCC患者有良好的療效和安全性[2]。一項臨床研究表明,安羅替尼可以通過下調程序性死亡受體(PD-L)1表達抑制腫瘤生長,改善腫瘤免疫的微環境[3]。本研究評價TACE術后應用安羅替尼治療晚期HCC患者的療效。

資料與方法

一、病例來源

2019年1月至2022年1月衡水市第三人民醫院收治的原發性肝癌患者205例,男性128例,女性77例;年齡為(53.3±8.8)歲。診斷依據《原發性肝癌診斷標準》。納入標準:①原發性肝癌TNM Ⅲ期;②Child-Pugh A級或B級;③ECOG評分為0～2分;④無血管侵犯或肝外轉移。排除標準:①合并重要臟器功能不全;②凝血功能障礙者;③接受其他方法治療腫瘤;④合并其他臟器惡性腫瘤。本研究經醫院倫理委員會批準,所有患者及家屬了解研究內容并簽署知情同意書。

二、治療方法

將患者分為觀察組102例,對照組103例,兩組患者均先接受TACE治療。常規穿刺,使用微導管將10 mg鹽酸表柔比星(國藥準字H20000496,輝瑞制藥)、50 mg奧沙利鉑(國藥準字H20000337,恒瑞醫藥)與碘油(法國Guerbet公司)混合乳液注入病灶供血動脈,隨后遞送凝膠泡沫漿料或微球顆粒(美國Kalamazoo公司),直到在數字顯影血管成像上看到腫瘤血流停滯,3～6周后根據肝癌組織存活情況、栓塞碘油沉積情況決定是否再次進行TACE。若顯示肝癌灶內碘油沉積濃密、癌灶組織壞死且無增大和新增癌灶,可暫時不繼續行TACE治療。觀察組患者在上述治療后第14天后,給予鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業集團,國藥準字H20180004)12 mg/d早晨空腹口服,1次/d,連續服用14 d。在服藥期間監測血壓、心電圖、血常規和不良反應等。

三、療效評估

在術后和口服藥物治療1個月后,參照實體瘤療效評價標準評價治療效果,包括完全緩解、部分緩解、疾病穩定和疾病進展。疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩定)/例數×100%。應用美國動物腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oneology Group performance status,ECOG)評分和Karnofsky活動狀態評分(KPS)[4]。采用不良事件通用術語標準4.0版(CTCAE 4.0)評價不良反應[5]。

四、血清檢測

采用ELISA試劑盒(RD系統,美國Minneapolis公司)檢測血清血管內皮生長因子(VEGF)和血小板衍生生長因子(PDGF)含量,ARCHITECT AFP試劑盒(Abbott公司,愛爾蘭)分析血清AFP水平,ARCHITECT CA 19-試劑盒(Abbott GMBH公司,德國)。

五、統計學分析

結 果

一、一般資料比較比較

對照組103例,男63例,女40例,年齡為(53.3±8.9)歲,ECOG評分0-1分78例,2分25例,BCLC分期B期36例,C期67例,肝功能分級A級66例,B級37例,肝細胞癌患者91例,其他肝癌患者12例。觀察組102例,男65例,女37例,年齡為(54.3±7.7)歲,ECOG評分0-1分75例,2分27例,BCLC分期B期36例,C期66例,肝功能分級A級63例,B級39例,肝細胞癌患者93例,其他肝癌患者9例。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

二、Karnofsky評分及血清腫瘤標志物水平比較

術后1個月,兩組患者Karnofsky評分均有所升高,血清AFP和CEA均降低,且觀察組改變幅度高于對照組(P<0.05),見表1。

表1 兩組治療前、后Karnofsky評分及血清腫瘤標志物水平比較(±s)

三、血清VEGF、PDGF、GGT水平比較

術后1個月后,兩組患者VEGF、PDGF、GGT水平均降低,觀察組低于對照組(P<0.05),見表2。

表2 治療前、后血清VEGF、PDGF、GGT水平比較(±s)

四、臨床療效比較

術后1個月,觀察組疾病控制率優于對照組(χ2=11.959,P=0.008),見表3。

表3 兩組臨床療效比較[例(%)]

五、不良反應比較

術后1個月,兩組患者不良反應差異均無統計學意義(P>0.05),見表4。

表4 2組不良反應比較[例(%)]

討 論

肝癌的最佳治療方案主要取決于腫瘤分期和肝臟疾病的嚴重程度,因此,多數治療指南將BCLC分期系統作為腫瘤分期和治療方案的參考依據[6]。由于多數患者確診時已表現為中期或晚期,治療方案往往選擇姑息治療。

本研究結果表明,與單獨TACE治療相比,聯合安羅替尼治療后,患者Karnofsky評分顯著提高,血清腫瘤標志物AFP和CEA水平,以及VEGF、PDGF、GGT顯著降低。觀察組疾病控制優于對照組,而不良反應情況差異無統計學意義。

TACE是通過注射與栓塞材料混合的化療劑,并盡可能給藥到腫瘤的供血動脈,通過局部缺血和細胞毒性作用導致腫瘤壞死[7]。Chiu等[6]研究表明TACE在治療不可切除肝細胞癌方面具有潛在利用價值,可顯著提高療效,而并發癥發生率沒有上升。安羅替尼通過抑制參與血管生成和細胞增殖的信號通路來抑制腫瘤生長,其選擇性抑制VEGF受體和PDGF受體,并抑制腫瘤血管生成,能夠有效降低腫瘤組織中的血管密度[8,9]。安羅替尼在我國已完成Ⅲ期臨床試驗,每天用量為12 mg,顯示出毒性可控、循環時間長和廣譜抗腫瘤潛力[10]。在肝癌動物模型中,經導管動脈內栓塞治療聯合敲除缺氧誘導因子-1可通過降低VEGF蛋白的表達量抑制肝癌兔腫瘤的生長[11]。同樣,術后3個月,安羅替尼聯合TACE治療肝癌晚期患者疾病控制率顯著高于單獨使用TACE,安羅替尼相關不良反應經對癥治療后均好轉,安全性高[12]。安羅替尼聯合TACE治療晚期非小細胞肺癌具有良好的療效,與治療相關的不良反應多數為輕中度[13]。晚期肝癌患者在TACE治療基礎上聯合安羅替尼療效更好,有效控制腫瘤進展[14]。上述研究表明,安羅替尼聯合TACE在肝癌晚期治療過程中具有一定優勢,延長患者生存期,提高腫瘤控制率,且安全性好。

本研究仍一定局限性。首先,作為一項回顧性研究,潛在的混雜因素可能會影響結果;其次,研究中的樣本量相對較小,有必要提供更大樣本量的進一步證據;最后,隨訪時間相對較短,無法分析兩組患者的5年生存數據。

綜上所述,肝癌晚期患者采用TACE聯合安羅替尼治療臨床效果顯著,且未增加患者不良反應,是治療晚期肝癌的一種安全有效的方法。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。