外周血GLDH、GLDH/ALT水平對原發性膽汁性膽管炎患者疾病分期的診斷價值

王蘭 楊帆 邱紅 張薇薇 顧暢 朱月蓉

原發性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC)是一種自身免疫性疾病。在早期PBC病變中,肝內小葉結構未遭到嚴重破壞,肝損傷指標尚無明顯變化;隨著病情進展,肝細胞壞死加劇,血清中肝損傷指標亦會隨之改變。

血清ALT及AST為監測肝細胞損傷的指標,但ALT、AST缺乏肝臟特異性,易受其他因素影響。谷氨酸脫氫酶(GLDH)是一種存在于線粒體中的變構酶,在人體的重要器官,如:肝、腸、腦、胃中均有分布,肝臟中含量最高。當肝細胞受損時,GLDH會大量入血,因此可將GLDH視作肝細胞損傷的一種特異性指標。本研究通過測定不同病理分期PBC患者血中GLDH等一系列指標,探求能夠預測PBC病情進展的有效判定因子。

資料與方法

一、一般資料

選取2020年10月至2021年12月在東部戰區總醫院秦淮醫療區就診的PBC患者212例,其中男性53例,女性159例,年齡(54.2±10.3)歲。PBC診斷均符合中華醫學會肝病學會2021年制定的《原發性膽汁性膽管炎的診斷和治療指南》,參照Ludwig的病理分期標準:①I期,膽管炎期;②Ⅱ期,匯管區周圍炎期;③Ⅲ期,進行性纖維化期;④Ⅳ期,肝硬化期。排除標準:①合并其他自身免疫性疾病;②合并病毒性肝炎、藥物性肝炎等其他肝膽疾病;③合并心肺、腎臟嚴重損傷;④惡性腫瘤。

二、研究方法

生化及血常規指標檢測采用西門子ADVIA 2120型全自動血細胞分析儀及DVIA 2400型全自動生化分析儀。

無創診斷模型計算公式:FIB-4=年齡(歲)×AST(U/L)/PLT(109/L)×ALT(U/L)1/2,APRI=AST/ULN×100/PLT(109/L),AAR=AST(U/L)/ALT(U/L),RPR=RDW(%)/PLT(109/L),GPRI= GGT(U/L)/PLT(109/L)。

三、統計學分析

采用SPSS19.0統計軟件,不符合正態分布的計量資料以M(P25,P75)描述;多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗;Pearson及Spearman相關系數分析數據間的相關性;繪制受試者特征工作曲線(ROC)分析指標診斷價值。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、不同病理分期PBC患者一般資料比較

Ⅰ/Ⅱ期患者相比,TBil、 DBil、PLT、AST、RDW、FIB-4、APRI、AAR、RPR的差異均有統計學意義(P<0.05);Ⅱ/Ⅲ期患者相比,TBil、PLT、FIB-4、APRI、RPR的差異均有統計學意義(P<0.05);Ⅲ/Ⅳ期患者相比,DBil、PLT、ALT、RDW、FIB-4、APRI、AAR、GPRI、RPR差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同病理分期PBC患者一般資料比較[M(P25, P75)]

二、不同病理分期PBC患者外周血GLDH及GLDH/ALT水平比較

Ⅰ/Ⅱ期患者GLDH及GLDH/ALT水平差異均無統計學意義(P>0.05);Ⅱ/Ⅲ期及Ⅲ/Ⅳ期患者相比,GLDH及GLDH/ALT水平差異均有統計學意義P<0.05)。見表2。

表2 不同病理分期PBC患者外周血GLDH及GLDH/ALT水平比較[M(P25, P75)]

三、外周血GLDH及GLDH/ALT水平與PBC病理分期的相關性

ALT、GGT、GPRI水平與PBC病理分期無明顯相關性; PBC病理分期與TBil、DBil、AST、RDW、FIB-4、APRI、AAR、RPR呈正相關;與PLT呈負相關;外周血GLDH、GLDH/ALT水平與PBC病理分期呈正相關。見表3。

表3 各變量與PBC病理分期的相關性分析

四、各變量對PBC病理分期的診斷效能

FIB-4、APRI、AAR、RPR、GLDH及GLDH/ALT對PBC患者均有一定的診斷效能,其AUC均>0.5。其中,FIB-4對各期的診斷效能最好,AUC分別為0.821(≥S1期)、0.813(≥S2期)及0.823(≥S3期)。在≥S1期PBC患者中,GLDH/ALT的敏感度(93.75%)最好,≥S2期及≥S3期則為FIB-4(80.00%、93.75%)敏感度最好,說明此二指標在不同分期中漏診率最低。而APRI和RPR則分別在≥S1/≥S2期(85.45%、92.19%)、≥S3(88.52%)期中特異度最好,即誤診率最低。見表4。

表4 各變量對不同分期PBC的診斷效能分析

五、FIB4、APRI、AAR、GLDH、GLDH/ALT對PBC病理分期的聯合診斷效能

在對FIB4、APRI、AAR、 GLDH、GLDH/ALT五個指標聯合診斷的分析中發現,選擇不同類型的多指標聯合可以在一定程度上提高對≥S2期PBC分期的診斷效能。

FIB4+APRI+AAR+GLDH+GLDH/ALT對≥S2期、≥S3期PBC的診斷效能及敏感度均最好,說明該聯合指標對后期PBC的漏診率最低;同時,FIB4+APRI+AAR+GLDH+GLDH/ALT對≥S2期PBC診斷的特異度最高,FIB4+ GLDH+GLDH/ALT對≥S3期的特異度最高,說明這兩個聯合指標的誤診率最低,見表5。

表5 各變量對不同程度肝纖維化聯合診斷效能分析

討 論

PBC多發于女性,患者體內出現以抗線粒體抗體為代表的一系列特征性自身抗體,并導致肝內膽管的破壞及膽汁淤積。PBC的發病機制尚不明確,線粒體存在于所有類型的細胞中,該病的病變卻僅限于膽道上皮細胞。雖然患者體內自身免疫系統紊亂,免疫抑制劑對PBC的患者的療效卻次于熊去氧膽酸。PBC經常與干燥綜合征、橋本甲狀腺炎、類風濕關節炎、硬皮病等自身免疫性疾病伴隨出現,往往在發病早期不易察覺并與其他疾病混淆,肝損傷明顯時才會出現相應臨床癥狀[1]。

肝損傷時ALT、AST升高,但并不具備特異性,肌細胞中也存在大量的ALT和AST。劇烈運動、肌肉疾病和癲癇發作都會導致血清中ALT、AST水平升高[2,3]。

GLDH是一種線粒體酶,主要在肝小葉中均勻表達,在腎臟、胰腺、腦和腸等少量表達,而在肌肉組織中的含量甚微[4,5]。與ALT類似,GLDH在肝細胞膜完整性受損時自細胞內迅速進入循環中,其含量也易于檢測[6]。研究發現,肝損傷后血清GLDH與ALT同步升高,甚至在敏感性和特異性方面較之ALT更有優勢[7,8]。實驗結果還顯示,在一些藥物性肝炎患者中,GLDH與ALT在檢測急性肝損傷方面具有相關性[9,10]。因此,GLDH有可能成為一種新的肝損傷標志物,尤其在伴隨有肌肉疾病的患者中,GLDH的優勢將會更加明顯。

本研究結果顯示,Ⅰ～Ⅱ期PBC患者,GLDH及GLDH/ALT水平并無明顯差異,但Ⅱ～Ⅲ及Ⅲ～Ⅳ期GLDH及GLDH/ALT的差異均有統計學意義。相關性分析發現, TBil、DBil、AST、RDW、FIB-4、APRI、AAR、RPR、GLDH和GLDH/ALT與PBC病理分期均呈正相關。

FIB-4、APRI、AAR、RPR、GLDH及GLDH/ALT對PBC患者均有一定的診斷效能,其AUC均>0.5。其中,FIB-4對各期的診斷效能最好。在≥S1期PBC患者中,GLDH/ALT的敏感度最好,≥S2期及≥S3期FIB-4敏感度最好。而APRI和RPR則分別在≥S1/≥S2期、≥S3期中特異度最好。

采用二元logistic回歸方程計算多個指標聯合診斷PBC分期的結果顯示,多指標聯合可以提高≥S2期PBC診斷的效能,減低疾病的漏診率。而引入GLDH、GLDH/ALT還可以在一定程度上減低誤診率。

綜上所述,外周血GLDH及GLDH/ALT水平對PBC患者分期具有一定的診斷價值,尤其是與一系列經典的無創性血清學指標聯合應用,可以為臨床診療及用藥監測提供一條新路徑。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。