痛風治療新探索：腸道細菌的“私人訂制”

■俞泓波 瞿佶 吳弢 （復旦大學附屬華東醫院）

據《2021 中國高尿酸及痛風趨勢白皮書》統計，我國高尿酸血癥發病率高達13.3%，患者數量超1.7億，其中痛風發病人數接近1500 萬。尿酸是嘌呤代謝的產物，在人體內留存過多會造成尿酸單鈉晶體的沉積，從而出現關節或組織紅腫熱痛樣炎癥反應，稱之為痛風，嚴重者有致殘風險。痛風是糖尿病、高脂血癥、慢性腎臟病等疾病發生的獨立危險因素。2018 年歐洲《高尿酸血癥和高心血管病風險患者診斷和治療專家共識》中提出，高危心血管疾病風險患者應積極控制血尿酸至300 微摩爾/升以下。

除了遺傳因素外，痛風的形成與物質提取和排泄通道——腸道有著直接關系。各式各樣、品種繁多的微生物定居在人體內，其中最復雜的定植環境就是腸道。一個成年人的腸道里穩定包含了大約1000多種細菌。這些細菌數量龐大且結構復雜，時刻參與著人體日常的生理活動。隨著“人類微生物組計劃”的啟動，越來越多的研究關注腸道細菌群對痛風及血尿酸的影響。腸道菌群與痛風進展、用藥及療效聯系密切，在疾病治療、康復過程中扮演重要角色，直接影響痛風的治療結果。

龐大的腸道細菌庫維持人體內環境的穩態

人體腸道中共存著大量的微生物，包括細菌、古菌、真菌、病毒，其中占絕大部分是腸道細菌。腸道菌群是人體內最大的微生物庫。這些菌群種類豐富，結構復雜，數量甚至比正常人體本身細胞的10 倍還多。腸道細菌的基因基礎結構、菌群活動情況、分解代謝產物會隨著主人的年齡及遺傳信息、體內生存環境、膳食營養結構等變化而動態變化。

健康時的腸道細菌發揮著人體衛士的作用，它們保護腸道黏膜免受外來有害病毒細菌的侵犯，并將飲食轉化成利于身體吸收的營養物質，同時維護人體免疫系統的穩態。一旦機體內環境發生改變，打破了身體內在的平衡狀態，就會導致腸道菌群在細菌數量、菌屬結構、菌群豐度上發生顯著差異。

痛風患者的腸道菌群與健康人不同

現代研究已經明確，痛風患者的腸道菌群表現與健康人群存在顯著差異。人體腸道內最常見的細菌門類是厚壁菌門和擬桿菌門，占整個菌類的90%以上。厚壁菌門，包括葡萄球菌、腸球菌、李斯特氏菌等，絕大多數屬于中性菌及有害菌，一旦大量繁殖，會削弱腸道屏障。另一大類是擬桿菌門，它們在人體腸道內輔助消化、代謝營養物質，多數對人體無害。兩種菌門存在互相促進、相互拮抗的共生關系，以厚壁菌門為代表的條件致病菌比例的增加，擬桿菌門等輔助食物消化、協助蛋白質合成的腸菌數量就在減少。痛風患者有明顯的菌群失調，表現為腸道菌群的多樣性以及抗炎細菌比例較健康者明顯偏低，機會致病菌增多，總需氧菌增加。同時高尿酸血癥患者在經過降尿酸藥物治療后，腸菌的比例也會發生相應變化。

眾所周知，男性痛風發作的比例遠遠超過女性。不同性別的痛風患者的腸道菌群種類和比例也不盡相同。這一結論對男女在某些疾病易感性的差異化上給出了解釋。

高嘌呤、高果糖飲食習慣可導致腸道內環境失調

長期的飲食習慣會影響腸道中億萬微生物的結構和活力。當人體腸道的內環境穩態被打破，腸道細菌群就會對不同環境出現不同表達，經過一段時間適應再進入一個新的穩定階段。

2018 年一項發表在科學期刊《自然》的研究中發現，相較遺傳因素而言，飲食和生活方式才是決定人體腸道菌群結構的主要原因。攝入過多的嘌呤飲食、含果糖飲食均可導致腸道菌群的數量、結構發生改變。高嘌呤、高果糖飲食可導致厚壁菌門總數的增加，導致腸道內環境平衡失調，進而誘發痛風。

尿酸經腸道排泄減少更易形成痛風

腸道細菌競爭性地定植在腸道黏膜表面，形成腸道的天然屏障。它們參與嘌呤的氧化代謝，通過促進嘌呤和尿酸的分解代謝來維持腸道屏障功能，減少血尿酸水平。腸道細菌比例失調會破壞腸道屏障，導致分解代謝功能異常。

人體內尿酸主要有兩個來源，分為外源性及內源性。外源性包括含嘌呤飲食的攝入；內源性則是經過人體新陳代謝分解出的嘌呤類化合物，兩者比例接近1∶4。尿酸是嘌呤代謝的最終產物。健康人每天排出尿酸約500～1000 毫克，其中1/3 經過腸道排出或分解。腸道菌群是腸道尿酸代謝的主要參與者，腸腔內皮細胞把體循環內的尿酸轉運至腸道，然后由腸道細菌分解后排出體外。腸道菌群的失調，腸道屏障的破壞，腸道尿酸代謝的障礙及排出的減少，都會導致體內積存的尿酸增多，從而導致痛風形成。

痛風治療新探索

腸道菌群參與維持人體正常的生理功能，不僅在代謝消化、免疫保護中發揮作用，也參與病原微生物的拮抗作用。如何發揮利用腸道菌群有益菌的優勢，較好的平衡人體與微生物之間的關系，抑制病原菌的生長，成為人們尋求健康的新途徑。

調整飲食結構對腸道菌群微生態環境的意義很大。通過飲食干預亦可以使腸道細菌在較短時間內發生結構和數量的改變，一般在10 天后趨于穩定，印證了腸道菌群的敏感性和可塑性。

通過利用腸道菌群的這些特性，研究應用于痛風病的中藥微生態調節劑，選擇性地調節腸道菌群代謝來實現降尿酸、抑制炎癥反應等作用。腸道菌群作為一種特殊媒介，存在于腸道環境和中藥之間，能更大程度地刺激藥物的有效代謝轉化，加強人體對中藥中有效成分的充分吸收。實驗證明，部分中草藥單藥或復方如菊苣、桑抹茶等，經口服作用于腸道，通過腸道菌群介導干預痛風的發生發展，有效降低血尿酸水平，有助于痛風性關節炎的預防與治療。

益生菌制劑也是主要選擇之一。益生菌制劑安全、應用廣泛，可以調節腸道內環境平衡、促進腸道健康，并有希望在臨床應用于某些代謝相關性疾病的治療。目前的實驗室研究已經表明，一些益生菌復合制劑如用乳酸桿菌、短乳桿菌、彎曲乳桿菌等，可改善高尿酸血癥患者的腸道屏障功能，起到控制血尿酸水平的作用。對痛風的治療也有良好效果。

另有一種基于腸道菌群的FMT 治療，即糞便菌群移植。通過將健康人群腸道內的腸菌輸送至特定疾病人群腸道內的一種治療方式。目的是重建患病人群的腸道菌群，以對癥治療相關疾病。該治療方法可以短期內使受者糞便微生物的組成發生變化，也是一種治療痛風的新思路。

腸道環境對人體各器官功能的正常運行都有至關重要的意義。腸道系統中各菌落的組合結構、辦公模式及活動機制都能夠幫助我們更好地了解人體的健康和疾病狀態。

不久的將來，人們通過對腸道中不同種屬細菌的豐度和比例的常態化檢測，實現對人群更細化地分類，合理運用腸道細菌干預痛風進程，并進行個性化預防、診斷、治療，實現真正的“私人訂制”。