雷公藤多苷片對類風濕關節炎合并間質性肺病患者的臨床療效

李 舒，萬 磊，劉 健，黃傳兵，朱子衡，馬熙檬，程 靜，李方澤，胡賽賽，陳瑩瑩

（安徽中醫藥大學第一附屬醫院，安徽 合肥 230031）

類風濕關節炎是一種以慢性關節病變為主的自身免疫系統性疾病［1］，除關節表現外，常累及皮膚、肺、腎、眼等關節外器官，其中肺因含有豐富的結締組織和血管而更容易波及，肺間質性病變是類風濕關節炎累及肺部的最常見病變［2］，患者死亡風險是無間質性肺病累及的3 倍［3］。間質性肺病常出現在類風濕關節炎早期，發病初期除關節癥狀外無明顯其他不適，并且肺部病變可先于關節表現，當發現時往往已進展至較重階段，故本病早期診斷與治療非常重要。目前，肺功能測試（PFT）適合疾病進展期的病情評估［4］，而肺部高分辨率薄層平掃CT （HRCT） 對間質性肺病的早期診斷敏感［5］。

臨床上，大多以糖皮質激素聯合免疫抑制劑來治療類風濕關節炎合并間質性肺病［6］，但激素不良反應多，治療類風濕關節炎的常規藥物甲氨蝶呤可致間質性肺病［7］，并且隨著病情進展免疫抑制劑劑量增加，導致肺部有嚴重感染風險［8］。雷公藤多苷源于具有祛風解毒、消腫通絡功效的雷公藤，不良反應少，本研究考察雷公藤多苷片對類風濕關節炎合并間質性肺病患者的臨床療效及對HRCT 定量評分、關節和肺部證候、免疫炎癥、肺功能、生活質量的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2019 年12 月至2021 年12 月收治于安徽中醫藥大學第一附屬醫院風濕病科的90 例類風濕關節炎合并間質性肺病患者，隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組45 例，2 組一般資料見表1，可知差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。研究經醫院倫理委員會批準 （批號2019AH-12）。

表1 2 組一般資料比較（±s，n＝45）Tab．1 Comparison of general data between the two groups （±s，n＝45）

表1 2 組一般資料比較（±s，n＝45）Tab．1 Comparison of general data between the two groups （±s，n＝45）

項目觀察組對照組平均年齡／歲49.18±5.6749.33±4.81平均病程／年6.11±1.716.02±2.32［性別（男／女）］／例15／3017／28平均白細胞計數（×109）／（1·L-1）6.17±1.866.22±1.79平均血小板（×109）／（1·L-1）148.30±48.17 146.17±47.65平均血紅蛋白／（g·L-1）124.6±19.99 120.94±12.35平均丙氨酸氨基轉移酶／（U·L-1）14.15±3.3315.11±2.91平均天門冬氨酸氨基轉移酶／（U·L-1） 15.08±3.2815.27±3.42平均血肌酐／（μmol·L-1）78.90±8.9080.44±7.95平均尿素氮／（mmol·L-1）4.89±1.074.96±0.99

1.2 診斷標準 類風濕關節炎參考2010 年美國風濕病學會（ACR） 提出的最新分類標準、評分系統［9］，間質性肺病參考2015 年美國胸科協會（AST）／歐洲呼吸協會（ERS） 標準［10］。

1.3 納入標準 （1） 符合“1.2” 項下診斷標準；（2） 年齡18～75 歲；（3） 遵醫囑堅持服藥，依從性好；（4） 患者了解本研究，簽署知情同意書。

1.4 排除標準 （1） 合并心血管、肝臟、腎臟、造血系統等嚴重疾病，以及除間質性肺病以外的其他嚴重肺部疾病；（2） 有精神疾病；（3） 孕婦或哺乳期婦女。

1.5 治療手段

1.5.1 對照組 采用來氟米特（福建匯天生物藥業有限公司，國藥準字H20050175，10 mg／片） 口服，每天1 次，每次1 片，療程12 周。

1.5.2 觀察組 在對照組基礎上采用雷公藤多苷片（湖南千金協力藥業有限公司，國藥準字Z43020138，10 mg／片） 口服，每天3 次，每次2片，療程12 周。

1.6 療效評價 根據美國風濕病學會（ACR）［11］標準，包括臨床癥狀改善20% （ACR20）、臨床癥狀改善50% （ACR50）、臨床癥狀改善70%（ACR70），以＜ACR20 為無效。

1.7 指標檢測

1.7.1 HRCT 定量評分 雙肺分區以右下肺靜脈、主動脈弓為界線，分為6 個區［12］，根據彌漫性結節影、磨玻璃樣變、肺泡實變、小葉間隔增厚、胸膜下線、網格影伴囊腔形成或蜂窩狀改變程度分為0、1、2、3、4、5 分，總分即為HRCT 定量評分，滿分30 分［13］。

1.7.2 中醫證候評分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行） 》［14］，記錄治療前后關節、肺部證候變化并評分，其中關節證候包括關節疼痛、關節腫脹、關節壓痛、關節晨僵持續時間，分為4級；肺部證候評包括干咳、咳痰、胸悶、氣短，也分為4 級，均分別計為0、3、6、9 分。

1.7.3 實驗室指標 （1） 治療前后以血沉管（黑管） 采集患者空腹前臂靜脈血各3 mL，采用Vital Monitor-20 全自動血沉分析儀檢測血沉（ESR）；（2） 治療前后以生化管（黃管） 采集患者空腹前臂靜脈血各5 mL，在3～5 ℃下低溫凝固，4 000 r／min 離心15 min，分離血清，置于-80 ℃冰箱中保存，采用HITACHI7600-020 全自動生化分析儀檢測超敏C 反應蛋白（hs-CRP）、類風濕因子（RF）、免疫球蛋白 （IgA、IgG、IgM）、補體（C3、C4） 水平；（3） 治療前后以生化管（黃管）采集患者空腹前臂靜脈血各5 mL，在3～5 ℃下低溫凝固，4 000 r／min 離心15 min，分離血清，置于-80 ℃冰箱中保存，采用酶聯免疫吸附（ELISA） 法檢測腫瘤壞死因子-α （TNF-α）、白介素-10 （IL-10） 水平，相關試劑盒均購自武漢基因美生物科技有限公司（批號GR202212ab）。

1.7.4 肺功能指標 采用CHEST 8800D 肺功能儀（日本CHEST 公司） 檢測，包括肺活量 （VC）、肺總量（TLC）、第1 秒用力呼吸容積（FEV1）、用力肺活量 （FVC）、用力呼氣1 s 率 （FEV1／FVC）、一氧化碳彌散量（DLco），均以實測值占預計值的比例表示，大于80%為正常。

1.7.5 生活質量 采用國際普適生活質量量表（SF-36） 進行評價，分為8 個維度，包括生理機能（PF）、生理職能（RP）、軀體疼痛（BP）、一般健康狀況（GH）、精力（VT）、社會功能（SF）、情感職能（RE）、精神健康 （MH），分值越高，生活質量越高，調查問卷由患者獨立完成，并要求根據其實際情況、真實感受填寫，對于填寫困難者則口述答案，由調查者代為填寫。

1.7.6 不良反應發生率 每周檢測血常規、肝腎功能、二便常規、心電圖，記錄治療期間是否出現肝腎功能損害、惡心嘔吐、皮疹、脫發等不良反應，計算其發生率。

1.8 統計學分析 通過SPSS 23.0 軟件進行處理（雙側檢驗），計量資料以（±s） 表示，滿足正態性者組間比較采用t檢驗，不符合正態性者組間比較采用秩和檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗或非參數檢驗。以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 脫落情況 本研究無病例脫落，均完成隨訪。

2.2 臨床療效 表2 顯示，觀察組ACR50 高于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組ACR20／50／70 比較［例（%），n＝45］Tab．2 Comparison of ACR20／50／70 between the two groups ［case （%），n＝45］

2.3 HRCT 定量評分 治療前，對照組、觀察組HRCT 定量評分分別為（10.04±2.96）、（9.24±3.09） 分，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組HRCT 定量評分降低（P＜0.05），分別為（7.80±1.04）、（5.67±1.64） 分（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

2.4 中醫證候評分 表3 顯示，治療后，對照組關節疼痛、關節腫脹、咳痰評分降低（P＜0.05），觀察組關節疼痛、關節腫脹、關節壓痛、關節晨僵、咳痰、胸悶、氣短評分降低（P＜0.05），并且觀察組關節疼痛、關節腫脹、關節壓痛、關節晨僵、胸悶、氣短評分低于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組中醫證候評分比較（分，±s，n＝45）Tab．3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups （score，±s，n＝45）

表3 2 組中醫證候評分比較（分，±s，n＝45）Tab．3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups （score，±s，n＝45）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05。

組別時間關節疼痛關節腫脹關節壓痛關節晨僵對照組治療前4.60±1.926.56±1.364.78±2.053.09±1.28治療后3.33±1.02*5.40±1.07*4.31±1.592.84±1.69觀察組治療前4.62±2.156.47±1.395.22±2.032.89±1.56治療后2.53±0.63*＃2.91±0.56*＃3.64±1.15*＃1.76±0.53*＃組別時間干咳咳痰胸悶氣短對照組治療前4.11±1.564.04±1.004.64±1.923.27±1.44治療后3.36±1.643.36±1.24*4.07±1.762.98±0.54觀察組治療前4.07±1.104.16±1.004.98±1.993.82±1.28治療后3.73±1.193.36±1.31*3.22±1.04*＃1.69±0.51*＃

2.5 實驗室指標比較 表4 顯示，治療后，對照組ESR 及hs-CRP、RF、TNF-α 水平降低 （P＜0.05）；觀察組ESR 及hs-CRP、RF、IgM、TNF-α水平降低（P＜0.05），IL-10 水平升高（P＜0.05），并且觀察組ESR 及hs-CRP、RF、IgM、TNF-α 水平低于對照組，IL-10 水平更高（P＜0.05）。

表4 2 組實驗室指標比較（±s，n＝45）Tab．4 Comparison of laboratory indices between the two groups （±s，n＝45）

表4 2 組實驗室指標比較（±s，n＝45）Tab．4 Comparison of laboratory indices between the two groups （±s，n＝45）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05。

組別時間ESR／（mm·h-1）hs-CRP／（mg·L-1）RF／（U·mL-1）IgA／（g·L-1）IgG／（g·L-1）對照組治療前62.84±13.9750.65±18.9858.40±27.412.00±0.2811.85±2.05治療后29.63±9.66*28.99±8.33*32.93±12.07*1.99±0.1912.31±1.84觀察組治療前62.52±16.8552.35±18.6459.48±21.122.02±0.2411.90±1.88治療后24.68±10.99*＃24.25±4.36*＃26.47±4.04*＃2.00±0.2711.66±1.93組別時間IgM／（g·L-1）C3／（g·L-1）C4／（g·L-1）TNF-α／（pg·mL-1）IL-10／（pg·mL-1）對照組治療前2.65±0.501.01±0.100.19±0.04180.94±53.559.87±2.99治療后2.59±0.261.00±0.100.21±0.05121.91±20.26*10.04±1.96觀察組治療前2.60±0.341.02±0.100.20±0.05200.12±55.9510.63±2.86治療后1.54±0.48*＃0.99±0.090.19±0.05100.66±15.25*＃17.80±4.01*＃

2.6 肺功能指標 表5 顯示，治療后，觀察組VC、TLC、FVC、DLco 升高 （P＜0.05），并且DLco 高于對照組（P＜0.05）。

表5 2 組肺功能指標比較（±s，n＝45）Tab．5 Comparison of pulmonary function indices between the two groups （±s，n＝45）

表5 2 組肺功能指標比較（±s，n＝45）Tab．5 Comparison of pulmonary function indices between the two groups （±s，n＝45）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05。

組別時間VC／%TLC／%FEV1／%FVC／%（FEV1／FVC）／%DLco／%對照組治療前65.51±6.6764.14±9.1874.44±9.1370.22±2.1379.90±2.1668.35±14.76治療后63.64±9.7563.88±10.2172.66±11.0171.01±3.3079.93±1.0571.89±14.49觀察組治療前65.41±7.3364.59±8.0075.20±7.6670.75±2.2880.56±2.2969.09±13.21治療后67.59±10.16*66.94±11.86*75.63±12.5172.39±4.62*79.98±0.9179.65±10.43*＃

2.7 生活質量 表6 顯示，治療后，對照組PF、BP 評分升高（P＜0.05），觀察組PF、SF、BP、VT 評分升高（P＜0.05），并且觀察組SF、VT 評分高于對照組（P＜0.05）。

表6 2 組生活質量比較（分，±s，n＝45）Tab．6 Comparison of life qualities between the two groups （score，±s，n＝45）

表6 2 組生活質量比較（分，±s，n＝45）Tab．6 Comparison of life qualities between the two groups （score，±s，n＝45）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05。

組別時間GHRPPFRE對照組治療前66.91±20.1957.20±23.0453.93±23.0359.49±10.07治療后70.87±11.9560.78±17.2563.09±20.10*60.69±10.07觀察組治療前64.11±16.6754.93±19.5252.42±14.5461.76±9.89治療后73.98±15.7560.27±14.7869.93±15.26*59.80±9.20組別時間SFBPVTMH對照組治療前64.02±17.5147.93±20.2554.82±16.0068.22±15.61治療后58.40±19.1557.78±24.23*54.18±14.1869.53±12.43觀察組治療前60.49±20.5449.76±22.8063.87±15.3566.31±17.97治療后70.96±14.27*＃61.07±21.52*70.98±14.80*＃69.82±17.01

2.8 不良反應發生率 治療期間，對照組出現2例肝功能異常，1 例白細胞減低；觀察組出現2 例白細胞降低，1 例肝功能異常，1 例口腔潰瘍，2組不良反應發生率（6.67%、8.89%） 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

肺部受累為類風濕關節炎常見的并發癥之一，可表現為彌漫性肺間質纖維化、胸膜病變、肺血管炎等，導致肺功能發生變化［15］。類風濕關節炎合并間質性肺病可歸屬于中醫“肺痹” 范疇，晚期可發展為“肺痿”。雷公藤多苷是從雷公藤植物根中提取精制的成分，具有祛風解毒、除濕消腫、舒筋通絡功效，雷公藤多苷片既保留了原藥材的免疫抑制作用，又去除了許多毒性成分，方中有效成分雷公藤甲素具有抑制炎癥反應、免疫抑制、誘導淋巴細胞凋亡、抑制血管增生和保護軟骨等作用［16-17］。本研究發現，觀察組ACR50 改善有效率明顯高于對照組，關節疼痛、關節腫脹、關節壓痛、關節晨僵、胸悶、氣短評分降低程度更明顯，ESR、hs-CRP、RF 水平改善程度更優。

抗炎細胞因子IL-10 水平升高時，可抑制Thl細胞因子增殖、合成及B 淋巴細胞分化，導致免疫球蛋白、免疫復合物的形成減少，補體系統激活狀態受抑制，從而減少炎性細胞對關節滑膜、骨及肺組織的刺激［18］，還可抑制早期肺間質纖維化的炎癥反應，減少肺泡炎程度，緩解對肺組織的損傷［19］。TNF-α 在肺纖維化發展中起著重要作用［20-21］。本研究發現，觀察組在降低IgM、促炎因子TNF-α 水平，升高抗炎因子IL-10 水平方面優于對照組，HRCT 定量評分更低，肺功能參數VC、TLC、FVC、DLco 改善程度更明顯；治療后，觀察組PF、SF、BP、VT 評分升高明顯，其中SF、VT評分高于對照組。

綜上所述，雷公藤多苷片可調節類風濕關節炎合并間質性肺病患者免疫炎癥，改善關節和肺部炎癥、肺通氣功能、彌散功能，從而提高臨床療效、生活質量，安全性較高。但本研究存在樣本量少、隨訪時間短等局限，并且對患者是否可長期耐受及相應藥物不良反應仍需作進一步觀察。今后，課題組將進行多中心、大樣本量、雙盲隨機對照研究，明確雷公藤多苷片優勢環節，以期為中醫藥治療類風濕關節炎合并間質性肺病提供更有力的證據。