天麻止癇湯分別聯合托吡酯和卡馬西平治療對癲癇患者記憶能力及甘丙肽、鐵調節轉運體1的影響

姚秀娜

濮陽市第三人民醫院神經內科（濮陽 457000）

癲癇是由于大腦神經元突發性異常放電，導致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病［1-3］。目前，藥物、外科手術、神經電刺激均是常見的治療方式，其中抗癲癇藥（antiepileptic drugs，AEDs）是主要治療方式，且絕大多數患者經合理、規范化AEDs治療后能夠控制發作，甚至治愈［4-5］。除了傳統AEDs（如卡馬西平、丙戊酸鈉、苯巴比妥），新型AEDs（如托吡酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦等）不斷問世，并以抗癲癇適應證廣泛、良好藥代動力學、高安全性、藥物間相互作用少等優點受到臨床醫生及患者的青睞。但無論何種AEDs均不可避免有其不良反應并且長期應用藥物的安全性仍存在問題，而中醫治療方法諸多、不良反應少，可能是一種輔助治療選擇。在此背景下，本研究探討了天麻止癇湯分別聯合托吡酯和卡馬西平治療對癲癇患者記憶能力及甘丙肽、鐵調節轉運體-1（iron exporter ferroportin 1，IREG1）的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2019年6月—2022年6月收治的癲癇患者85例，其中21例予天麻止癇湯聯合托吡酯治療（A組），23例予天麻止癇湯聯合卡馬西平治療（B組），22例予托吡酯治療（C組），19例予卡馬西平治療（D組）。本研究已得到我院倫理委員會審核批準。4組一般資料如性別、年齡、病程、發作類型、病因均無明顯差異（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 4組一般資料比較±s，［n（%）］

表1 4組一般資料比較±s，［n（%）］

組別性別（男/女）/例年齡/歲病程/年發作類型（強直陣攣/失神/復雜部分性）/例病因（原發性/繼發性）/例A組（n=21）12/927.63±5.495.89±1.5016/3/212/9 B組（n=23）14/927.91±5.726.02±1.3918/3/213/10 C組（n=22）12/1028.28±6.365.98±1.4315/5/212/10 D組（n=19）11/828.49±6.515.79±1.2814/3/210/9 F/χ21.2344.6720.1091.3752.455 P 0.5310.4220.9550.1640.167

1.2 納入及排除標準

納入標準：①經既往病史、臨床表現、腦電圖檢查等確診為癲癇；非難治性癲癇；②行頭顱CT或MRI證實無顱內占位性病變、血管畸形或其他進行性中樞神經系統疾病；③非難治性癲癇；④近1個月內無抗炎藥、AEDs等服用史；⑤入組前一個月癲癇發作≥2次；⑥患者對本研究知情同意。

排除標準：①有明確病因的急性癥狀性發作；②伴有嚴重基礎疾病；③合并其他精神疾病；④對本研究藥物過敏者；⑤依從性差、病歷資料不完整者；⑥孕育期女性。

1.3 治療方法

A組：采用天麻止癇湯聯合托吡酯（浙江華海藥業股份有限公司，國藥準字H20213269，25 mg）治療。托吡酯初始劑量25 mg/d，分1～2次口服，之后依據患者病情進行藥量的增減，最后維持在4～8 mg/（kg·d），持續治療12周；天麻止癇湯方劑組成：天麻15 g，柴胡12 g，浙貝母、法半夏、牡蠣、石菖蒲各10 g，地龍6 g；由我院制劑室統一煎制，每副方劑制成2袋，200 mL/袋，1袋/次，2次/d；1個療程為4周，連續治療3個療程。

B組：采用天麻止癇湯聯合卡馬西平（常州康普藥業有限公司，國藥準字H32021277，0.1 g）治療。卡馬西平初始劑量100 mg/次，2次/d，連續服用1周增加100 mg繼續治療，直至患者出現療效方可停止藥量的增加，治療周期為12周；天麻止癇湯方劑組成、用法、用量等與A組一致。

C組：采用托吡酯治療，用法、用量及治療時間同A組。

D組：采用卡馬西平治療，用法、用量及治療時間同B組。

1.4 觀察指標

1.4.1 療效判定 根據《中藥新藥臨床研究指導原則》中癲癇臨床療效評定標準對療效進行評定［6］。以（臨床控制+顯效+有效）計算臨床總有效率。

1.4.2 癲癇發作情況 記錄患者治療前后癲癇發作次數、癲癇發作持續時間。

1.4.3 中醫癥候積分 分別于治療前、療程結束時對驚厥、頭痛、頭暈、神萎、肢體無力、五心煩躁、健忘等主次癥按無（0分）、輕（1分）、中（2分）、重度（3分）分為4級，分數越高代表癥狀越嚴重。

1.4.4 記憶功能 采用韋氏記憶量表（Wechsler Memory Scale，WMS）測量長時、短時和瞬時記憶3個方面，共10個條目測驗，計分采用記憶商數（Memory Quotient，MQ）方法，正常記憶商數為90～110，分值越高表明記憶功能越好。

1.4.5 血液指標檢測 分別于治療前后抽取患者空腹外周靜脈血，采用ELISA法檢測血清甘丙肽水平，采用蛋白免疫印跡方法檢測IREG1蛋白的相對表達量。

1.4.6 統計不良反應情況，包括頭暈、頭痛、嗜睡、肢體麻木、胃腸不適。

1.5 統計學方法

建立Excel數據庫，采用SPSS 21.0統計軟件進行分析，檢驗標準α=0.05；計量資料表示為“±s”，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩組間比較進行獨立t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料表示為例數（百分比），組間比較采用χ2檢驗，檢驗標準α=0.05。

2 結 果

2.1 4組臨床療效比較

4組治療總有效率和完全控制率比較無明顯差異（P＞0.05）。兩兩比較，A組總有效率高于C組和D組（P＜0.05），B組總有效率高于C組和D組（P＜0.05），A組和B組總有效率無差異（P＞0.05）。見表2。

表2 4組臨床療效比較 n（%）

2.2 4組中醫癥候積分及癲癇發作情況比較

相較于治療前，治療后4組的中醫癥候積分、癲癇發作次數及發作持續時間減少（P＜0.05）。各組治療后中醫癥候積分、癲癇發作次數及發作持續時間進行兩兩比較，均有差異，A組、B組中醫癥候積分、癲癇發作次數及發作持續時間均少于C、D組（P＜0.05），A組也低于B組（P＜0.05），見表3。

表3 4組中醫癥候積分及癲癇發作情況比較±s

表3 4組中醫癥候積分及癲癇發作情況比較±s

注：與本組治療前比較，△P＜0.05；與D組比較，*P＜0.05；與C組比較，#P＜0.05；與B組比較，aP＜0.05

組別中醫癥候積分癲癇發作次數/（次/月）癲癇發作持續時間/（s/次）治療前治療后治療前治療后治療前治療后A組（n=21）15.13±3.085.04±0.91△*#a6.05±1.731.33±0.51△*#a86.37±10.1923.59±3.14△*#a B組（n=23）14.97±3.227.25±1.13△*#6.11±1.863.02±0.69△*#85.84±9.8231.87±4.66△*#C組（n=22）15.05±2.978.17±1.215.98±1.723.69±0.5786.05±9.7645.81±5.74 D組（n=19）14.76±3.299.21±1.286.09±1.894.12±0.4585.39±11.2649.17±5.84 F 0.05149.6120.02395.8830.032121.260 P 0.985＜0.0010.995＜0.0010.992＜0.001

2.3 4組記憶功能及生活質量比較

A組、B組、C組和D組患者治療前后WMS量表各項得分及MQ值比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。A組患者治療后視覺再認、圖片回憶、視覺再生、聯想學習、理解、順背和倒背數字和MQ值均較治療前升高，且高于其他3組（P＜0.05）。見表4。

表4 4組治療前后WMS量表評分比較 （±s），分

表4 4組治療前后WMS量表評分比較 （±s），分

指標觀測時間A組（n=21）B組（n=23）C組（n=22）D組（n=19）FP長時記憶常識治療前4.67±0.984.66±1.024.62±0.994.49±1.020.0580.981治療后4.72±0.934.66±0.984.65±1.014.59±1.070.1430.934定向治療前4.95±0.124.98±0.104.99±0.084.97±0.100.6170.606治療后4.97±0.115.00±0.095.00±0.114.98±0.110.4440.722數字順序治療前10.25±2.3310.72±2.369.91±2.8010.48±2.540.0150.997治療后10.65±2.1010.75±2.2410.73±2.2910.79±2.180.4110.746短時記憶視覺再認治療前10.17±2.0410.47±1.9810.54±1.9410.55±1.940.0120.796治療后12.46±2.87△10.70±2.3110.43±2.6610.10±2.2610.901＜0.001圖片回憶治療前9.48±2.789.73±3.309.75±3.199.78±2.980.0080.999治療后12.87±3.10△10.17±2.349.54±3.259.64±2.675.1610.003視覺再生治療前9.71±2.189.95±3.159.92±3.049.91±3.170.0031.000治療后11.46±3.21△10.14±2.269.85±2.179.76±2.054.0900.039聯想學習治療前7.75±1.077.81±1.897.82±1.938.11±1.570.1530.927治療后9.03±1.58△7.85±1.247.75±1.317.95±1.164.6420.005觸摸治療前13.16±3.6713.38±3.3413.41±3.5613.18±2.980.0200.996治療后13.28±3.2813.18±3.8213.23±4.01△13.02±2.750.0120.998

續表

表4 4組治療前后WMS量表評分比較 （±s），分

注：與本組治療前比較，△P＜0.05。

指標觀測時間A組（n=21）B組（n=23）C組（n=22）D組（n=19）FP短時記憶理解治療前11.17±1.2511.18±2.3811.33±2.4011.39±2.180.0320.992治療后12.73±2.98△11.61±1.7911.82±1.8611.94±1.656.5700.041瞬時記憶順背和倒背數字治療前7.81±1.957.94±1.317.95±1.457.84±1.250.0290.993治療后9.89±2.35△7.93±1.227.83±1.117.58±1.1217.829＜0.001 MQ治療前107.63±14.26108.89±17.02109.10±16.26107.87±16.850.0230.995治療后118.93±15.48△110.31±15.17109.46±19.73105.98±15.634.9260.003

2.4 4組血液指標檢測結果比較

與治療前相比，4組治療后甘丙肽水平明顯升高（P＜0.05），IREG1蛋白表達量降低（P＜0.05）。A組治療后甘丙肽水平高于其他3組，IREG1蛋白表達量低于其他3組（P＜0.05）。見表5。

表5 4組治療前后血液指標變化比較 （±s）

表5 4組治療前后血液指標變化比較 （±s）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05；與D組比較，*P＜0.05；與C組比較，#P＜0.05；與B組比較，aP＜0.05。

組別甘丙肽/（ng/L）IREG1蛋白表達量治療前治療后治療前治療后A組（n=21）121.34±15.67296.03±34.97△*#a1.91±0.241.49±0.11△*#a B組（n=23）121.08±16.15235.27±29.36△*#1.89±0.271.65±0.15△C組（n=22）119.73±17.45197.84±23.84△*1.83±0.291.69±0.12△D組（n=19）120.91±18.65165.73±24.74△1.95±0.321.73±0.16△F 0.03877.8380.65912.302 P 0.990＜0.0010.580＜0.001

2.5 4組不良反應情況比較

4組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表6。

表6 4組不良反應情況比較 ［n（%）］

3 討 論

癲癇是神經科常見病、多發病，具有突然發生、反復發作的特點，若不及時治療，病灶會影響患者腦部及其他組織結構，對患者身體健康造成傷害［7-8］。目前，癲癇的治療仍以口服AEDs為主，且藥物種類多樣，分為傳統AEDs和新型AEDs兩類，二者各有優勢及不足，如何選擇AEDs一直是臨床研究的熱點。

卡馬西平作為傳統AEDs，是癲癇發作的首選藥物［9］，但卡馬西平口服吸收速度比較慢，而且在體內的代謝過程復雜，在個體中療效差異極大。托吡酯是一種新型廣譜AEDs，經口服后吸收速度快，且藥代動力學呈線性，可通過多重機制阻礙癲癇發作的擴散［10］，具體表現為：（1）通過隔斷電壓門控性鈉離子通道，限制神經元放電，從而縮短癇樣放電持續時間、降低動作電位數目；（2）可通過增加GABA激活GABAA受體的頻率，加強氯離子內流，促進GABA介導的神經抑制作用；（3）可降低AMPA受體的活性，減輕興奮性神經毒性。而AEDs降低致癇神經元興奮性的作用缺乏特異性，會降低正常神經元的興奮性，從而損傷包括記憶的認知功能［11］。此外，癲癇藥物治療的療程一般較長，不可避免地會產生不同程度的不良反應及耐藥現象，影響治療效果。朱亞峰等［12］的研究表明，托吡酯單藥治療癲癇部分性發作的療效及安全性優于卡馬西平；而胡萌等［13］認為，不同AEDs均可造成患者不同程度的記憶障礙，卡馬西平單藥治療對癲癇患者的記憶功能基本無損害作用，而采用托吡酯的組別對患者的認知功能損害明顯。因此，為了緩解不良反應、提升治療效果，AEDs與中藥聯合治療，成為研究的熱點。

中醫理論認為，癲癇屬“癇癥”范疇，病因與肝腎陰虛、肝風內動、脾虛失運、痰濁內生、痰擾清竅等有關［14］，治療上應以熄風定癇、健脾化痰、通絡醒腦等為主要原則。本研究所用天麻止癇湯方中，天麻具有息風止痙，平抑肝陽、祛風通絡之效；柴胡可疏散退熱、疏肝解郁，與天麻同為治療主要藥物；浙貝母、法半夏一寒一熱，具有化痰散結之功；牡蠣平肝潛陽、重鎮安神，與浙貝母同用可專散痰結，地龍清熱息風止痙，加用可專善通絡，二者助力可化痰通絡；石菖蒲具有開竅豁痰，醒神益智，化濕開胃的功效。全方共奏疏肝理氣、熄風止痙之效。本研究對比了天麻止癇湯分別聯合托吡酯（A組）或卡馬西平（B組）治療癲癇的臨床效果，結果顯示：4組治療總有效率比較差異無統計學意義（P＞0.05），這可能與納入樣本量較少有關。但兩兩比較發現A組總有效率顯著高于D組，且A組治療后中醫癥候積分、癲癇發作次數及發作持續時間明顯少于其他3組（P＜0.05）；同時4組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。提示天麻止癇湯聯合托吡酯或卡馬西平治療癲癇的總有效率、安全性均較好；而前者癲癇完全控制率更高，更有利于臨床癥狀的改善。分析原因：單一托吡酯癲癇的療效稍好于卡馬西平，聯合天麻止癇湯后產生的協同作用，又會使這種優勢更加凸顯。

甘丙肽是腦內重要的神經肽之一，具有廣泛的神經生物學功能，且越來越多的研究證實甘丙肽及其受體參與癲癇的發生、發展，其水平降低往往提示中樞神經存在病理性改變［15］。IREG1是一種與腦內鐵調節相關的蛋白，有研究表明其參與了癲癇的發生、發展［16］。本研究中，A組治療后甘丙肽水平明顯高于其他3組，IREG1蛋白表達量顯著低于其他3組（P＜0.05）。這也從分子生物學角度證實了天麻止癇湯聯合托吡酯在減輕癲癇發作程度及神經功能損傷方面更具優勢。

綜上所述，天麻止癇湯聯合托吡酯或卡馬西平治療癲癇的總有效率、安全性均較好，且對患者記憶能力影響較小；而前者在提高癲癇完全控制率、改善癲癇癥狀、減少癲癇發作次數及發作持續時間、抑制甘丙肽和IREG1異常表達方面更具優勢。