1例罕見反轉型濾泡性淋巴瘤的診斷、鑒別診斷及文獻復習

陳少紅 王小拍

廣州市第一人民醫院病理科（廣州 510180）

濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）是由生發中心性B細胞性（由中心細胞及中心母細胞）構成的腫瘤性病變，并且至少具有部分濾泡生長模式。2017年WHO造血淋巴組織腫瘤分類中，提到幾種特殊類型的生發中心性腫瘤，如原位FL，兒童FL，睪丸FL，十二指腸FL，彌漫性FL，FL伴邊緣區分化等，本文介紹一種罕見的具有獨特生長方式的生發中心性淋巴瘤。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

男，12歲，發現左側頸部包塊半年余，無紅腫熱痛；核磁共振：雙側頸部多發小淋巴結，最大約2 cm；外周血檢查：未見異常。

1.2 方法

切除淋巴結經10%福爾馬林固定，常規石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色。免疫組織化學染色采用 EnVision 兩步法，原位雜交檢測EB病毒編碼的小RNAs（EBV-encoded RNA，EBER）評估EB病毒的感染。熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）法檢測BCL-2基因是否有斷裂。

2 結 果

2.1 HE組織形態學

淋巴結結構大部分破壞，淋巴竇消失，可見大小不等的結節狀結構及局灶稍彌漫區域（圖1A）。結節中央可見生發中心樣結構，由中心細胞及中心母細胞樣細胞組成，可見星空現象。周圍可見套區樣結構，由深染的小淋巴細胞組成。緊接著最外層為淡染區，由中心樣細胞及中心母細胞樣細胞組成，染色質疏松，胞漿稍豐富，未見星空現象（圖1B-1F）。局灶區域，可見淡染區細胞破壞套區細胞并浸潤至中央的生發中心樣結構。稍彌漫區細胞形態與結節最外圍的淡染區細胞一致。

圖1 HE組織形態學

2.2 免疫組織化學

CD20彌漫陽性（圖2A）。結節中央生發中心細胞表達CD10、BCL-6，不表達BCL-2及IgD，Ki-67高表達（約90%），周圍套區樣細胞表達BCL-2（強表達）及IgD，Ki-67低表達（約1%），最外周淡染區細胞表達CD10、BCL-6、BCL-2（弱表達），不表達IgD，Ki-67高表達（約60%）（圖2B-2F）。周圍稍彌漫區淡染細胞免疫組化不表達或弱表達CD10、BCL-6、BCL-2，不表達IgD。CD21顯示所有結節狀結構都位于濾泡樹突細胞網內（圖2G），部分結節周圍淡染細胞位于疏松的樹突網結構內，緊密的樹突網結構為套區區域（圖2H）。部分套區區域可見不完整的樹突網（圖2I）。

圖2 免疫組織化學

2.3 分子檢測

原位雜交結果顯示：EBER（-）。

基因重排結果為：外院檢測IGH、IGK基因克隆性重排（+）。

FISH結果顯示：BCL-2基因未見斷裂（圖3）。

圖3 BCL-2基因未見斷裂 FISH

3 討 論

3.1 病理診斷

淋巴結結構的破壞、CD20彌漫分布表達及單克隆基因重排提示，此淋巴結病變為B細胞性淋巴瘤。進一步的免疫組織化學檢測表明，結節中央生發中心樣結構及周圍套區樣結構均為正常的非腫瘤性生發中心及套區，分別由中心細胞、中心母細胞及套區細胞組成。最外圍環狀結構的淡染區域及稍彌漫區域為腫瘤性B淋巴細胞，此種細胞在形態上具有中心細胞及中心母細胞的特征，并表達生發中心標志物且部分位于疏松的濾泡樹突細胞網內形成靶環樣結構。根據2017年WHO造血淋巴組織腫瘤分類對濾泡性淋巴瘤的定義：FL是由生發中心性B細胞性（由中心細胞及中心母細胞）構成的腫瘤性病變，并且至少具有部分濾泡生長模式［1］，本例初步可以診斷為FL。大部分FL病例低倍鏡下通過仔細觀察形態一般可以與反應性濾泡增生鑒別。在FL病例中，正常淋巴結結構消失或部分消失，大小較一致的淡染結節彌漫增生，排列擁擠，結節間幾乎沒有組織；因為腫瘤性中心細胞及中心母細胞與結節間小淋巴細胞相比，前者具有更疏松的染色質，因此會出現淡染的結節。在稍微疑難的FL病例中，通過其他特點，如細胞排列明區暗區極性消失，增殖指數降低，套區消失等，也可以與反應性濾泡增生相鑒別。在免疫組織化學檢測結果方面，腫瘤性濾泡一般會表達BCL-2蛋白，并且表達生發中心標記物，如CD10、BCL-6等。在基因方面，FL一般有免疫球蛋白輕鏈及重鏈重排，以及BCL-2基因異位及融合。

3.2 文獻復習

1988年Chan等［2］在Histopathology上首次報道了2例在形態學上與本例相似的病例。文章描述其中1例為淋巴結結構消失，結節狀結構，結節中央為深染的密集分布的中心細胞，周圍袖套區域為淡染的松散分布的中心母細胞；深染及淡染區域均為腫瘤細胞；另1例具有相似的形態學特征。相關描述及臨床病理特征見表1。作者將此種生長模式的淋巴瘤命名為反轉型濾泡性淋巴瘤（reverse variant of follicular lymphoma，RVFL）。作者還提示，RVFL并非一種獨立的病種，而是FL的一種奇特生長模式。通過在PubMed查詢，結果顯示，2016年及2020年先后有2篇文章報道了RVFL［3-4］，均具有類似的形態學特征（見表1）。在中國知網上通過查詢關鍵字“反轉型濾泡性淋巴瘤”，未見有報道。那么，本例能否診斷為RVFL呢？從臨床病理特征來看，報道的7例中，年齡在31～62歲之間，中位年齡為50歲，大部分發生在中老年人，全身淋巴結腫大和（或）累及骨髓，而本例為12歲兒童，病灶局限于頸部，為多發小淋巴結。從組織形態學方面看，報道的7例中，6例生長模式基本相同，結節狀結構，結節中央為深染的密集分布的中心細胞，周圍袖套區域為淡染的松散分布的中心母細胞；深染及淡染區域均為腫瘤細胞（圖4A），1例結節中央為深染的中心細胞，緊接著為套區細胞，最外層為淡染的中心母細胞，中心細胞及中心母細胞均為腫瘤細胞（圖4B），而本例結節中央為非腫瘤性的生發中心；緊接著為非腫瘤性套區結構，最外面為淡染區域，由腫瘤性中心細胞及中心母細胞組成（圖4C）。在分子檢測方面，有4例可檢測到BCL-2基因斷裂，另外3例未見描述，而本例未見BCL-2基因斷裂。因此，本例具有RVFL部分特點，但同時也具有本身自有的一些特征，因此可以增加我們對RVFL新的認識。

表1 反轉型濾泡性淋巴瘤的臨床病理特點

圖4 反轉型濾泡性淋巴瘤的生長模式圖

在FL中，濾泡之間的腫瘤細胞與濾泡內的腫瘤細胞，在免疫組織化學方面可以表現不一致，CD10和BCL-6在濾泡內腫瘤細胞的表達要強于濾泡間的腫瘤細胞，在濾泡間腫瘤細胞甚至不表達［1］，這可以解釋本例CD10和BCL-6的表達模式。本例生發中心性腫瘤細胞圍繞正常淋巴濾泡生長的獨特模式，有可能提示，這種腫瘤細胞起源于后生發中心，而起源于后生發中心的FL，BCL-2往往不會發生重排［1］。

3.3 鑒別診斷

3.3.1 兒童濾泡性淋巴瘤 因本例發生于12歲的兒童頸部淋巴結，很容易被誤診為兒童濾泡性淋巴瘤（pediatric-type follicular lymphoma，PTFL）。PTFL有其獨特的組織形態學、臨床病理特征及基因表現。PTFL濾泡結構是一種膨大的生發中心樣結構，多由中心母細胞組成，因此增殖指數較高，不表達或弱表達BCL-2蛋白，沒有IG的異常重排［1］，且腫瘤細胞只局限于濾泡內，不會擴散到濾泡間區，這些特點均與本例不符。

3.3.2 兒童結內邊緣區淋巴瘤 在臨床病理特征方面，本例與兒童結內邊緣區淋巴瘤有相似之處，如男性兒童，局限于頭頸部；組織形態學方面，也有部分類似，如生發中心進行性轉化樣模糊結節，但兒童結內邊緣區淋巴瘤腫瘤細胞不會表達生發中心標志物如CD10和BCL-6。

3.3.3 濾泡性淋巴瘤伴邊緣區分化 FL伴邊緣區分化與本例在組織學形態學方面，均具有濾泡結節周圍袖套樣淡染區域，但前者濾泡結節為腫瘤性結節，而本例濾泡結節為正常的生發中心結構，而且FL伴邊緣區分化周圍淡染區細胞不會表達生發中心標志物。

綜上所述，本例與文獻中報道的RVFL有部分相似的特征，但又具有自身的一些特點，因此可以增加我們對RVFL新的認識。