冷療法預(yù)防多柔比星脂質(zhì)體治療兒童白血病所致口腔黏膜炎的效果研究

王燕青,諸紀(jì)華,陸亞紅,童嬋娟,李 菊

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院,浙江杭州 310003

口腔黏膜炎(oral mucositis,OM)是口腔黏膜的炎癥或潰瘍性病變,是惡性腫瘤化學(xué)治療(以下簡(jiǎn)稱(chēng)化療)相關(guān)的并發(fā)癥,在惡性腫瘤患兒化療后,OM發(fā)生率為40%～90%[1-2]。OM不僅影響白血病患兒的生理功能,而且會(huì)影響化療方案的進(jìn)一步實(shí)施,延長(zhǎng)住院,甚至?xí)蚩谇桓腥疽鹉摱狙Y而危及患兒的生命[3-5]。隨著化療方案的不斷完善,新型化療藥物多柔比星脂質(zhì)體在急性淋巴細(xì)胞白血病治療中得到了廣泛應(yīng)用,OM是多柔比星脂質(zhì)體常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一。《中國(guó)癌癥癥狀管理實(shí)踐指南——口腔黏膜炎》[6]指出,口腔冷療法可降低化療藥物所致成人的OM發(fā)生率,減輕疼痛程度,推薦使用口含冰塊或冰水預(yù)防OM的發(fā)生。口腔冷療法是利用低于人體溫度的物質(zhì)作用于口腔內(nèi)(或外),通過(guò)神經(jīng)傳導(dǎo)引起口腔血管收縮,以達(dá)到消炎、止痛、增加舒適度等作用,從而減輕化療對(duì)口腔黏膜造成的不良影響[7]。目前,國(guó)內(nèi)研究者較多探索冷療法預(yù)防化療藥所致成人患者OM發(fā)生的效果,較少涉及多柔比星脂質(zhì)體治療兒童白血病所致OM的預(yù)防研究。為此,本研究基于患兒唾液pH值自制冷療口腔漱口液,并應(yīng)用于多柔比星脂質(zhì)體治療兒童白血病所致OM的預(yù)防中,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),倫理審批號(hào):2022-IRB-0310-P-01。選取2020年1月至2022年10月行多柔比星脂質(zhì)體化療的急性淋巴細(xì)胞白血病患兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):符合急性淋巴細(xì)胞白血病診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡3～18歲;第1次使用多柔比星脂質(zhì)體治療;口腔黏膜沒(méi)有破損、感染、潰爛和寒冷變態(tài)反應(yīng)等;患兒家長(zhǎng)知情同意,并在告知書(shū)上簽字。排除標(biāo)準(zhǔn):不能含漱者;家庭成員或患兒依從性差,不能落實(shí)護(hù)理要求者;再次使用多柔比星脂質(zhì)體治療者。脫落標(biāo)準(zhǔn):中途退出或因病情不能繼續(xù)治療者;干預(yù)期<24 d。前期預(yù)試驗(yàn)顯示,急性淋巴細(xì)胞白血病患兒采用多柔比星脂質(zhì)體化療后,其OM發(fā)生率為73.3%,采用基于患兒唾液pH值自制冷療口腔漱口液護(hù)理后,其OM發(fā)生率為40.0%。根據(jù)樣本估算參數(shù):雙側(cè)α=0.05,β=0.1,用PASS11軟件計(jì)算得出,樣本量共約84例,考慮樣本脫落可能,確定本研究樣本量為100例。按隨機(jī)數(shù)字表法將符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的患兒100例分為對(duì)照組和觀察組,各50例,干預(yù)過(guò)程未發(fā)生脫落病例。兩組患兒一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表 1。

1.2 預(yù)防OM的方法

患兒化療期間至化療后骨髓抑制期結(jié)束(一般24 d左右,血常規(guī)檢查結(jié)果基本恢復(fù)正常范圍)均按照要求進(jìn)行漱口。每次漱口液攝取量根據(jù)年齡設(shè)置,3～<5歲患兒每次攝取量8～12 mL,5～<10歲患兒每次攝取量13～17 mL,10～18歲患兒每次攝取量18～22 mL,以患兒舒適、漱口液不外溢為限,每2 h 1次,避開(kāi)夜間睡眠時(shí)段(夜間睡眠時(shí)間一般8～10 h),白天若患兒處于睡眠狀態(tài)則延后至患兒清醒再進(jìn)行操作,同時(shí)每次進(jìn)食后漱口,每次漱口時(shí)間2～3 min。每日8:00、16:00在漱口后即予制霉菌素甘油涂口腔,同時(shí),遵醫(yī)囑每日服用B族維生素。一旦出現(xiàn)嚴(yán)重OM,除上述措施外,遵醫(yī)囑予重組人表皮生長(zhǎng)因子外用液局部噴灑促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

1.2.1對(duì)照組

采用常規(guī)方法進(jìn)行口腔漱口。口腔漱口液選擇以每日清晨漱口前對(duì)唾液pH值檢查結(jié)果為依據(jù):pH值6.6～7.1,選用常溫開(kāi)水漱口;pH值<6.6,選用常溫2.5%碳酸氫鈉水漱口(由5%碳酸氫鈉注射液加滅菌注射用水1∶1稀釋而成);pH>7.1,選用常溫2%硼酸漱口液漱口。

1.2.2觀察組

采用基于患兒唾液pH值自制冷療口腔漱口液進(jìn)行口腔漱口。口腔漱口液選擇同對(duì)照組,但漱口液經(jīng)冰箱0℃冷藏,漱口前用消毒后的水溫表對(duì)漱口液進(jìn)行溫度測(cè)試,溫度達(dá)到0℃再進(jìn)行漱口。用于制作冷療漱口液的冰箱內(nèi)置抽屜每周用500 mg/L施康消毒液浸泡消毒1次。

1.3 療效判定

患兒住院期間由研究人員根據(jù)判定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)評(píng)估,骨髓抑制期未結(jié)束的出院居家患兒,研究人員通過(guò)微信視頻每天對(duì)患兒進(jìn)行評(píng)估。

1.3.1OM發(fā)生及嚴(yán)重程度評(píng)估

采用美國(guó)放射治療腫瘤協(xié)作組織(Radiotherapy Oncology Group,RTOG)黏膜急性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[8]評(píng)估患兒口腔情況。OM根據(jù)口腔黏膜紅斑、潰瘍及進(jìn)食困難等方面的情況,分為5個(gè)評(píng)分等級(jí)。0級(jí):口腔黏膜正常;Ⅰ級(jí):黏膜出現(xiàn)紅斑,沒(méi)有潰瘍,有輕微疼痛,不影響進(jìn)食;Ⅱ級(jí):黏膜紅斑明顯,伴散在潰瘍,疼痛較嚴(yán)重,可進(jìn)食半流質(zhì);Ⅲ級(jí):出現(xiàn)大面積潰瘍,疼痛嚴(yán)重,僅能進(jìn)食流質(zhì);Ⅳ級(jí):出現(xiàn)片狀潰瘍,疼痛劇烈,無(wú)法進(jìn)食。

1.3.2疼痛評(píng)估

采用面部表情疼痛評(píng)估法(Wong-Baker Faces Pain Scale Revision,FPS-R)[9]進(jìn)行評(píng)分。FPS-R是患兒對(duì)整體疼痛程度進(jìn)行從 0分(無(wú)痛)到 10分(最嚴(yán)重)描述。

1.3.3不良事件

口腔局部長(zhǎng)時(shí)間的冷刺激可引起口唇麻木、牙痛、寒戰(zhàn)、頭痛等不良反應(yīng)[10],部分低齡患兒,還可能出現(xiàn)誤吸漱口液等問(wèn)題,本研究根據(jù)上述反應(yīng)及問(wèn)題發(fā)生情況判斷觀察組患兒的不良事件情況。1例患兒發(fā)生多種不良反應(yīng)或出現(xiàn)誤吸現(xiàn)象,不良事件統(tǒng)計(jì)時(shí)均計(jì)為1例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒化療后OM發(fā)生等級(jí)及發(fā)生率比較

兩組患兒化療期間至化療后骨髓抑制期結(jié)束,觀察組患兒OM嚴(yán)重程度輕于對(duì)照組,OM總發(fā)生率低于對(duì)照組,見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒化療后OM發(fā)生等級(jí)及發(fā)生率比較

2.2 兩組患兒FPS-R評(píng)分比較

化療后骨髓抑制期結(jié)束時(shí),觀察組OM患兒疼痛程度要輕于對(duì)照組,經(jīng)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒FPS-R評(píng)分比較

2.3 觀察組患兒不良事件發(fā)生情況

觀察組患兒化療期間至化療后骨髓抑制期結(jié)束,實(shí)施冷療法后未發(fā)生相關(guān)不良事件。

3 討論

3.1 冷療法可有效降低多柔比星脂質(zhì)體治療所致OM發(fā)生率及嚴(yán)重程度

多柔比星脂質(zhì)體與普通多柔比星注射液相比,具有抗腫瘤作用增加、藥物半衰期延長(zhǎng)、心臟毒性低等優(yōu)點(diǎn),但其所帶來(lái)的OM發(fā)生率較高[11],這可能與多柔比星脂質(zhì)體半衰期長(zhǎng)、清除率低、體內(nèi)循環(huán)滯留時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)有關(guān)[12]。目前,臨床上預(yù)防多柔比星脂質(zhì)體引起的OM方法較多,但由于患兒年齡較小,多采用常規(guī)方法進(jìn)行口腔漱口。但由于該常規(guī)方法的漱口液為常溫狀態(tài)下,預(yù)防效果不是很理想。口腔冷療法在使口腔組織及黏膜血管收縮同時(shí),會(huì)使血流速度減慢,血流量相應(yīng)減少,口腔組織內(nèi)化療藥物分布濃度也會(huì)隨之降低,在一定程度上可以減輕化療藥物帶來(lái)的不良反應(yīng)。指南[6]只推薦口腔冷療法用來(lái)預(yù)防接受大劑量美法侖及5-氟尿嘧啶化療所致OM,對(duì)冷敏感者及老年患者不推薦使用。兒童作為一個(gè)特殊的群體,對(duì)口腔冷療法依從性較低,且由于其口腔黏膜相對(duì)敏感,容易發(fā)生凍傷等不良事件。為此,本研究基于前期對(duì)患兒預(yù)試驗(yàn)的臨床經(jīng)驗(yàn),讓觀察組患兒在對(duì)照組常規(guī)口腔護(hù)理基礎(chǔ)上,采用自制0℃漱口液漱口,對(duì)比兩組患兒OM總發(fā)生率及OM嚴(yán)重程度,結(jié)果顯示兩組患兒化療期間直至化療后骨髓抑制期結(jié)束,觀察組患兒OM嚴(yán)重程度輕于對(duì)照組,OM總發(fā)生率低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這提示冷療法可有效降低多柔比星脂質(zhì)體治療的患兒OM發(fā)生率及嚴(yán)重程度。

3.2 冷療法可有效減輕OM疼痛程度

口腔內(nèi)的組織和神經(jīng)一旦受到低溫刺激,感覺(jué)疼痛的神經(jīng)傳導(dǎo)就會(huì)變慢,甚至出現(xiàn)不傳導(dǎo)現(xiàn)象,可以達(dá)到有效減輕或阻斷疼痛的作用[13]。本研究結(jié)果顯示,兩組OM患兒化療后骨髓抑制期結(jié)束時(shí),觀察組疼痛程度明顯低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。這說(shuō)明冷療法可有效減輕OM疼痛程度。

3.3 自制冷療口腔漱口液安全性高

長(zhǎng)時(shí)間的口腔冷療法會(huì)造成口腔黏膜受損,患兒不易接受,故本研究采用多次使用(每2 h 1次)短時(shí)間含漱(約2～3 min)的方法,以提高患兒尤其是低齡兒童的依從性。從不良事件發(fā)生情況來(lái)看,觀察組患兒實(shí)施冷療法后未發(fā)生相關(guān)不良事件,提示此方法在患兒中應(yīng)用可行性高且安全。