冷療法預防多柔比星脂質體治療兒童白血病所致口腔黏膜炎的效果研究

王燕青,諸紀華,陸亞紅,童嬋娟,李 菊

浙江大學醫學院附屬兒童醫院,浙江杭州 310003

口腔黏膜炎(oral mucositis,OM)是口腔黏膜的炎癥或潰瘍性病變,是惡性腫瘤化學治療(以下簡稱化療)相關的并發癥,在惡性腫瘤患兒化療后,OM發生率為40%～90%[1-2]。OM不僅影響白血病患兒的生理功能,而且會影響化療方案的進一步實施,延長住院,甚至會因口腔感染引起膿毒血癥而危及患兒的生命[3-5]。隨著化療方案的不斷完善,新型化療藥物多柔比星脂質體在急性淋巴細胞白血病治療中得到了廣泛應用,OM是多柔比星脂質體常見的不良反應之一。《中國癌癥癥狀管理實踐指南——口腔黏膜炎》[6]指出,口腔冷療法可降低化療藥物所致成人的OM發生率,減輕疼痛程度,推薦使用口含冰塊或冰水預防OM的發生。口腔冷療法是利用低于人體溫度的物質作用于口腔內(或外),通過神經傳導引起口腔血管收縮,以達到消炎、止痛、增加舒適度等作用,從而減輕化療對口腔黏膜造成的不良影響[7]。目前,國內研究者較多探索冷療法預防化療藥所致成人患者OM發生的效果,較少涉及多柔比星脂質體治療兒童白血病所致OM的預防研究。為此,本研究基于患兒唾液pH值自制冷療口腔漱口液,并應用于多柔比星脂質體治療兒童白血病所致OM的預防中,現報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究經浙江大學醫學院附屬兒童醫院倫理委員會批準,倫理審批號:2022-IRB-0310-P-01。選取2020年1月至2022年10月行多柔比星脂質體化療的急性淋巴細胞白血病患兒為研究對象。納入標準:符合急性淋巴細胞白血病診斷標準;年齡3～18歲;第1次使用多柔比星脂質體治療;口腔黏膜沒有破損、感染、潰爛和寒冷變態反應等;患兒家長知情同意,并在告知書上簽字。排除標準:不能含漱者;家庭成員或患兒依從性差,不能落實護理要求者;再次使用多柔比星脂質體治療者。脫落標準:中途退出或因病情不能繼續治療者;干預期<24 d。前期預試驗顯示,急性淋巴細胞白血病患兒采用多柔比星脂質體化療后,其OM發生率為73.3%,采用基于患兒唾液pH值自制冷療口腔漱口液護理后,其OM發生率為40.0%。根據樣本估算參數:雙側α=0.05,β=0.1,用PASS11軟件計算得出,樣本量共約84例,考慮樣本脫落可能,確定本研究樣本量為100例。按隨機數字表法將符合納入和排除標準的患兒100例分為對照組和觀察組,各50例,干預過程未發生脫落病例。兩組患兒一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表 1。

1.2 預防OM的方法

患兒化療期間至化療后骨髓抑制期結束(一般24 d左右,血常規檢查結果基本恢復正常范圍)均按照要求進行漱口。每次漱口液攝取量根據年齡設置,3～<5歲患兒每次攝取量8～12 mL,5～<10歲患兒每次攝取量13～17 mL,10～18歲患兒每次攝取量18～22 mL,以患兒舒適、漱口液不外溢為限,每2 h 1次,避開夜間睡眠時段(夜間睡眠時間一般8～10 h),白天若患兒處于睡眠狀態則延后至患兒清醒再進行操作,同時每次進食后漱口,每次漱口時間2～3 min。每日8:00、16:00在漱口后即予制霉菌素甘油涂口腔,同時,遵醫囑每日服用B族維生素。一旦出現嚴重OM,除上述措施外,遵醫囑予重組人表皮生長因子外用液局部噴灑促進創面愈合。

1.2.1對照組

采用常規方法進行口腔漱口。口腔漱口液選擇以每日清晨漱口前對唾液pH值檢查結果為依據:pH值6.6～7.1,選用常溫開水漱口;pH值<6.6,選用常溫2.5%碳酸氫鈉水漱口(由5%碳酸氫鈉注射液加滅菌注射用水1∶1稀釋而成);pH>7.1,選用常溫2%硼酸漱口液漱口。

1.2.2觀察組

采用基于患兒唾液pH值自制冷療口腔漱口液進行口腔漱口。口腔漱口液選擇同對照組,但漱口液經冰箱0℃冷藏,漱口前用消毒后的水溫表對漱口液進行溫度測試,溫度達到0℃再進行漱口。用于制作冷療漱口液的冰箱內置抽屜每周用500 mg/L施康消毒液浸泡消毒1次。

1.3 療效判定

患兒住院期間由研究人員根據判定標準對其進行現場評估,骨髓抑制期未結束的出院居家患兒,研究人員通過微信視頻每天對患兒進行評估。

1.3.1OM發生及嚴重程度評估

采用美國放射治療腫瘤協作組織(Radiotherapy Oncology Group,RTOG)黏膜急性反應標準[8]評估患兒口腔情況。OM根據口腔黏膜紅斑、潰瘍及進食困難等方面的情況,分為5個評分等級。0級:口腔黏膜正常;Ⅰ級:黏膜出現紅斑,沒有潰瘍,有輕微疼痛,不影響進食;Ⅱ級:黏膜紅斑明顯,伴散在潰瘍,疼痛較嚴重,可進食半流質;Ⅲ級:出現大面積潰瘍,疼痛嚴重,僅能進食流質;Ⅳ級:出現片狀潰瘍,疼痛劇烈,無法進食。

1.3.2疼痛評估

采用面部表情疼痛評估法(Wong-Baker Faces Pain Scale Revision,FPS-R)[9]進行評分。FPS-R是患兒對整體疼痛程度進行從 0分(無痛)到 10分(最嚴重)描述。

1.3.3不良事件

口腔局部長時間的冷刺激可引起口唇麻木、牙痛、寒戰、頭痛等不良反應[10],部分低齡患兒,還可能出現誤吸漱口液等問題,本研究根據上述反應及問題發生情況判斷觀察組患兒的不良事件情況。1例患兒發生多種不良反應或出現誤吸現象,不良事件統計時均計為1例。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患兒化療后OM發生等級及發生率比較

兩組患兒化療期間至化療后骨髓抑制期結束,觀察組患兒OM嚴重程度輕于對照組,OM總發生率低于對照組,見表2。

表2 兩組患兒化療后OM發生等級及發生率比較

2.2 兩組患兒FPS-R評分比較

化療后骨髓抑制期結束時,觀察組OM患兒疼痛程度要輕于對照組,經比較,差異有統計學意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患兒FPS-R評分比較

2.3 觀察組患兒不良事件發生情況

觀察組患兒化療期間至化療后骨髓抑制期結束,實施冷療法后未發生相關不良事件。

3 討論

3.1 冷療法可有效降低多柔比星脂質體治療所致OM發生率及嚴重程度

多柔比星脂質體與普通多柔比星注射液相比,具有抗腫瘤作用增加、藥物半衰期延長、心臟毒性低等優點,但其所帶來的OM發生率較高[11],這可能與多柔比星脂質體半衰期長、清除率低、體內循環滯留時間長的特點有關[12]。目前,臨床上預防多柔比星脂質體引起的OM方法較多,但由于患兒年齡較小,多采用常規方法進行口腔漱口。但由于該常規方法的漱口液為常溫狀態下,預防效果不是很理想。口腔冷療法在使口腔組織及黏膜血管收縮同時,會使血流速度減慢,血流量相應減少,口腔組織內化療藥物分布濃度也會隨之降低,在一定程度上可以減輕化療藥物帶來的不良反應。指南[6]只推薦口腔冷療法用來預防接受大劑量美法侖及5-氟尿嘧啶化療所致OM,對冷敏感者及老年患者不推薦使用。兒童作為一個特殊的群體,對口腔冷療法依從性較低,且由于其口腔黏膜相對敏感,容易發生凍傷等不良事件。為此,本研究基于前期對患兒預試驗的臨床經驗,讓觀察組患兒在對照組常規口腔護理基礎上,采用自制0℃漱口液漱口,對比兩組患兒OM總發生率及OM嚴重程度,結果顯示兩組患兒化療期間直至化療后骨髓抑制期結束,觀察組患兒OM嚴重程度輕于對照組,OM總發生率低于對照組,差異具有統計學意義(P<0.05)。這提示冷療法可有效降低多柔比星脂質體治療的患兒OM發生率及嚴重程度。

3.2 冷療法可有效減輕OM疼痛程度

口腔內的組織和神經一旦受到低溫刺激,感覺疼痛的神經傳導就會變慢,甚至出現不傳導現象,可以達到有效減輕或阻斷疼痛的作用[13]。本研究結果顯示,兩組OM患兒化療后骨髓抑制期結束時,觀察組疼痛程度明顯低于對照組,差異具有統計學意義(P<0.001)。這說明冷療法可有效減輕OM疼痛程度。

3.3 自制冷療口腔漱口液安全性高

長時間的口腔冷療法會造成口腔黏膜受損,患兒不易接受,故本研究采用多次使用(每2 h 1次)短時間含漱(約2～3 min)的方法,以提高患兒尤其是低齡兒童的依從性。從不良事件發生情況來看,觀察組患兒實施冷療法后未發生相關不良事件,提示此方法在患兒中應用可行性高且安全。