育齡期子宮內膜異位癥患者術后地屈孕酮管理成功自然妊娠:2例報告并文獻復習

湯慧敏，于宏波，董智勇#，秦真岳，張守楓，王慧慧，魏煒煒，夏百榮，陳繼明*

(1.南京醫科大學附屬常州第二人民醫院婦產科,常州 213003;2.如東人民醫院婦科,南通 226400;3.中國科學技術大學第一附屬醫院婦科腫瘤科,中國科學技術大學生命科學與醫學部,合肥 230031)

子宮內膜異位癥(Endometriosis,EMs)是育齡女性的多發病、常見病,其發病率達5%～10%[1]。EMs也是女性繼發性不孕的常見原因之一,在不孕癥患者中EMs發病率約25%～50%[2],EMs所致不孕的發生率約為30%～50%[3]。對于EMs伴不孕的患者,手術切除子宮內膜異位癥病灶可改善患者妊娠率,但因其術后復發率高,術后需用孕激素、促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)等藥物長期管理以降低其復發率,對于有生育要求的患者,應選擇既能抑制病灶復發,又不影響卵巢排卵的藥物。地屈孕酮是較為常用的孕激素制劑,低劑量地屈孕酮即可充分轉化子宮內膜,使異位子宮內膜組織萎縮、轉化甚至壞死,同時抑制新的EMs病灶的生長[4];另一方面,地屈孕酮是目前研究報道唯一的治療劑量對卵巢排卵無影響的可以預防EMs復發的藥物,對患者自然妊娠更有利。因此,地屈孕酮更適合于EMs生育指數(EFI)評分較好的有生育需求的EMs相關性不孕癥患者術后的長期管理。本文報道的兩例卵巢型EMs患者,均備孕1年以上未孕,自愿接受腹腔鏡手術治療,術后予地屈孕酮長期管理,2名患者均自然妊娠。

病例資料

病例1 女,28歲,G0P0,備孕1年未孕。患者因檢查發現“左附件囊腫”入院。婦科檢查子宮后方可及直徑9.0 cm大小包塊,質中,活動欠佳,無壓痛;經腹超聲提示左側卵巢巧克力囊腫可能(9.4 cm×7.5 cm);盆腔計算機斷層掃描(CT)平掃示“盆腔囊性占位,附件來源囊腺瘤可能性大”。患者排除禁忌癥后行“經臍單孔腹腔鏡下卵巢囊腫剝除術+輸卵管通液術”。術后病理示“(左側卵巢)符合子宮內膜異位囊腫;(右側骶韌帶結節)子宮內膜異位癥”。

考慮患者有生育要求,且EFI評分約為5分,采用地屈孕酮作為術后預防復發藥物。患者于術后第1次月經來潮的第5天開始口服地屈孕酮,10 mg bid,連續口服21 d為1療程;用藥期間月經正常來潮,在術后1月、3月、半年復查均未見病灶復發。患者于地屈孕酮管理8療程后自然妊娠,于停經45 d復診,查血HCG陽性且隔日測血HCG數值較前翻倍良好;陰道超聲示宮腔內見一無回聲區,大小約2.0 cm×1.8 cm×1.6 cm,周邊回聲增強,可見胚芽長約0.8 cm。在孕期隨訪中未見患者及胎兒異常,并于妊娠39周順利分娩一名健康男嬰,體重3 100 g。

病例2 女,26歲,G0P0,備孕一年半未孕。患者因“突發性腹痛”入院。婦科檢查示雙附件區壓痛明顯,拒按;左側附件區觸及包塊,直徑約5 cm,壓痛明顯;外陰、陰道、子宮等未見異常。經腹超聲提示左側附件區囊性包塊(5 cm×4 cm),腹腔積液(腸曲間無回聲4.1 cm)。根據患者病史特點結合體檢及輔助檢查情況,患者腹痛考慮“卵巢囊腫破裂或卵巢囊腫蒂扭轉可能性大”,有急診手術指征;在排除手術禁忌后,完善相關術前準備,急診腹腔鏡探查術,行腹腔鏡下左側卵巢囊腫剝除術+卵巢成形術+盆腔內異癥病灶清除術。術后病理示“(左側卵巢囊腫)符合子宮內膜異位囊腫,(盆腔病灶)子宮內膜異位癥”。

考慮患者有生育要求,EFI評分約為6分,采用地屈孕酮長期管理預防復發。患者于術后第1次月經來潮的第5天開始口服地屈孕酮,10 mg bid,連續口服21 d為1療程;用藥期間月經正常來潮,在術后1月、3月、半年復查均未見病灶復發。患者于地屈孕酮管理6療程后自然妊娠,于停經37 d復診,查血HCG陽性且隔日測血HCG數值較前翻倍良好。陰道超聲示宮腔內見一無回聲區,大小約1.1 cm×0.8 cm×1.1 cm,周邊回聲增強,可見卵黃囊。在長期孕期隨訪中,未見患者及胎兒異常,目前繼續妊娠中。

討 論

子宮內膜異位癥(EMs)是指子宮內膜組織(腺體和間質)在子宮腔被覆內膜及子宮以外的部位出現、生長、浸潤,反復出血,繼而引發疼痛、不孕及結節或包塊等[5]。對于有生育要求的女性,EMs易導致月經失調及不孕等。EMs的治療方式主要包括藥物保守治療及手術治療。對于癥狀較輕或不愿接受手術治療的患者,可選擇藥物治療緩解癥狀,如GnRH-a、孕激素、復方口服避孕藥(COC)、非甾體類抗炎藥(NSAID)等。對于卵巢子宮內膜異位囊腫直徑≥4.0 cm,或EMs致繼發性不孕,或經藥物治療無法緩解疼痛的患者可選擇手術治療[6]。手術切除病灶能夠明顯改善疼痛和提高生育力,因EMs患者大部分處于育齡期,故手術多以保守性手術為主。但是,EMs術后復發率高,近年來的研究結果顯示,術后2年復發率為21.5%,5年復發率可達40%～50%[7]。因此,為減少EMs術后復發及避免重復手術的發生,需采用藥物長期管理。

EMs長期管理原則是以臨床問題為導向,以患者為中心,分年齡階段處理、綜合治療,其管理目標為減輕和消除疼痛、促進和保護生育力、降低和減少復發、警惕和早期發現惡變[8]。而育齡期EMs的臨床特點主要表現為疼痛和不孕,因此,對于有生育要求的EMs患者,術后長期管理的目標除了控制疼痛、減少復發外,保護、指導和促進生育是這一階段的重要任務。

傳統EMs治療與管理的臨床用藥主要包括NSAID、雄激素類(如達那唑)、傳統高效孕激素、孕三烯酮、COC、GnRH-a、地諾孕素等[9]。這些藥物對于EMs的治療效果得到了不同程度的臨床證實,但是其各自存在著不同的副作用,且部分產品無法滿足副作用小且可長期使用的需求;此外,這些傳統的用藥均不適合有生育要求的EMs女性備孕期間使用(很多產品本身抑制和干擾排卵)。地屈孕酮是孕酮的一種立體異構體,在第6和7個碳原子之間增加了一個額外的雙鍵,明顯增強了孕激素效應,能充分有效地轉化內膜。眾多臨床研究表明,地屈孕酮無論是改善EMs導致的痛經或促進患者生育方面均具有明顯的療效[10-11]。

2022年歐洲人類生殖與胚胎學學會(ESHRE)EMs管理指南[12]指出,對于EMs致繼發性不孕且有生育需求的患者,不應使用具有抑制排卵作用的藥物。而地屈孕酮治療劑量(<30 mg/d)并不抑制排卵,且不干擾患者正常下丘腦-垂體-卵巢軸(HPO軸)功能,這一特性和優勢決定了地屈孕酮可能更加適合有生育要求的育齡期EMs患者的長期管理;同時,地屈孕酮能有效改善患者的黃體功能,更有助于提高患者術后自然妊娠率和妊娠成功率。2021年中國EMs診治指南[5]專家解讀明確指出,地屈孕酮與孕酮的結構相似,有單一孕激素活性,而無其他激素(如雌激素、雄激素或鹽皮質激素)活性,因此在治療青春期痛經或有生育需求及圍絕經期患者的疼痛方面具有獨特的優勢,且對肝臟功能影響較小,是EMs術后藥物長期管理的新選擇。在我們所報告病例中的EMs術后管理方案的選擇是以防止復發且提高EMs相關不孕癥患者的術后自然妊娠率為目標,故而選擇了地屈孕酮長期管理。

Cornillie等[13]研究表明,地屈孕酮的長周期管理可以提高患者子宮內膜的容受性,更有利于患者術后自然妊娠;此外也有研究報道,地屈孕酮可在不抑制子宮內膜生長的同時使異位子宮內膜萎縮[14],可有效降低異位內膜的復發。本文所隨訪的2例采用地屈孕酮進行EMs術后長期管理的患者,術后均未見病灶復發,均自然受孕,一名患者自然分娩一名健康男嬰,體重3 100 g,另一名患者仍在定期產檢中,未見患者及胎兒異常。隨訪結果顯示,EMs手術治療聯合地屈孕酮的術后長期管理是可行的,在有效控制疾病的同時,可能更有助于提高患者術后自然妊娠的成功率。因此,對于微型或輕型EMs患者,特別是EFI評分理想(EFI>4分)的患者,在術后嘗試自然妊娠的過程中,采用地屈孕酮進行管理,可以有效避免藥物治療的“空窗期”,更有利于EMs的治療和管控,同時一定程度上有助于患者實現自然妊娠。

臨床上常用的EMs藥物治療選擇簡略總結見表1。

表1 子宮內膜異位癥的常用藥物治療選擇

那么,我們又該如何理解地屈孕酮治療和管理子宮內膜異位癥的機理呢?實際上早在2009年,Schweppe[15]就已經對這一問題進行了詳細的闡述,認為地屈孕酮尤其適合有生育要求的EMs患者,因其兼有治療異常子宮出血的優點。回顧現階段EMs維持治療的所有藥物的特性,它們的治療作用主要通過以下兩條路徑:(1)抑制HPO軸,抑制排卵,降低雌激素(如GnRH-a、傳統高效孕激素、地諾孕素、口服避孕藥等);(2)發揮孕激素活性(如傳統高效孕激素、地諾孕素等)。其中,抑制排卵、降低雌激素是目前這些傳統口服藥物(包括避孕藥)的共同特性,且這一特性在GnRH-a身上發揮得更加淋漓盡致(往往需要通過反向添加來糾正其“矯枉過正”)。但是,治療EMs是否就一定要抑制排卵、降低雌激素水平呢?換句話講,如果不抑制排卵、不降低雌激素水平,僅僅通過充分發揮孕激素內膜轉化活性能否有效管理子宮內膜異位癥呢?Schweppe[15]指出,除地屈孕酮以外,其他傳統高效孕激素主要通過抑制性腺軸、抑制排卵,從而抑制卵巢激素的分泌,導致低雌激素的狀態,而這一狀態有助于在位內膜與異位內膜的蛻膜樣轉化;但是,如果要在蛻膜樣轉化的基礎上,實現EMs內膜病灶的壞死和吸收,則反而需要雌激素作用的并存。換句話講,不抑制排卵、保留雌激素作用的存在,可能更有助于EMs的治療(不僅僅是內膜蛻膜化作用,更可以導致EMs內膜病灶的壞死和吸收)。此外,孕激素的內膜轉化活性往往依賴于雌激素對內膜的活性;雌激素的存在應該更有利于孕激素活性的發揮(可通過上調孕酮受體等途徑實現)。地屈孕酮應用不同劑量則發揮不同作用,有研究表明地屈孕酮每日劑量>30 mg可抑制卵巢排卵,而每日劑量小于10 mg則達不到子宮內膜充分轉化的效果[16-17],不能更好地抑制EMs。鑒于此,劑量20 mg的地屈孕酮不抑制排卵、不降低雌激素的這一特性,使得地屈孕酮不僅可以成為EMs長期管理的新選擇(療效確切),更可能是目前非常理想的藥物選擇(副作用少,尤其對促進生育更有優勢)。因此本文所報告病例的術后管理方案采用了地屈孕酮治療劑量20 mg長療程(月經周期第5～25天),既達到抑制異位子宮內膜的生長,又更有利于患者自然妊娠。因此對于有生育需求的EMs相關不孕癥患者,地屈孕酮可能是術后備孕期間管理的優中之選。這一結論,還有待于更多的臨床資料和經驗的積累,有待于更多的臨床研究予以進一步證實。