基于MELD評分探討RDW及ApoA1與肝硬化患者病情嚴重程度的關系*

王晴晴,丁 潔,武昆利,李海雯,劉思奇,華麗娟,常國楫,陳華憶,張 露,李生浩

昆明市第三人民醫院/云南省傳染性疾病臨床醫學中心肝病綜合科,云南昆明 650041

肝硬化是各種肝臟疾病發展的晚期階段,以肝纖維化、假小葉及再生結節形成為基本病理表現,該病病死率在成人疾病死亡中位居第5位[1]。有研究表明,紅細胞分布寬度(RDW)與乙型肝炎病毒(HBV)感染的嚴重程度相關[2]。也有研究報道,血脂譜中特定成分的降低可以使肝硬化患者生存率降低[3]。但是RDW與血脂譜在肝硬化患者病情進展中究竟扮演何種角色,目前尚不十分清楚。終末期肝病模型(MELD)評分作為臨床上最常用的評估終末期肝臟疾病病情風險的評分系統,可用于評估患者的肝臟儲備功能,以及用于等待肝移植的患者篩選。因此,本研究基于MELD評分,對肝硬化患者的常見臨床指標進行分析,闡明RDW和血脂譜與因肝硬化住院患者病情嚴重程度的關系及對90 d內死亡的預測價值,旨在不增加額外經濟花費的情況下,為肝硬化患者病情的預測提供新的臨床思路。

1 資料與方法

1.1一般資料 以2021年1月至2022年10月昆明市第三人民醫院因肝硬化住院的172例患者為研究對象。肝硬化診斷標準參照2019年中國《肝硬化診治指南》[4],具體為B超、CT或MRI等影像學提示肝硬化,胃鏡提示食管胃靜脈曲張或消化道異位靜脈曲張,除外非肝硬化性門靜脈高壓癥。排除標準:(1)合并胃癌、肝癌、食管癌、膽道癌等消化系統惡性腫瘤;(2)甲狀腺功能障礙;(3)合并嚴重心、腦血管疾病及腎臟疾病;(4)糖尿病;(5)近期服用糖皮質激素、性腺激素、調脂藥物及腸外營養史;(6)血液系統疾病、凝血機制障礙、類風濕性疾病;(7)近期有口服葉酸、維生素B12、鐵劑藥物史及輸血史。所有受試者(或家屬)簽署知情同意書。本研究經昆明市第三人民醫院倫理委員會批準。

1.2研究方法 收集患者的基本資料(年齡、性別),并收集入院后首次檢測的常規臨床資料,包括RDW、血小板計數(PLT)、凝血酶原時間(PT)、國際標準化比值(INR)、肝功能指標[總膽紅素(TBIL)、門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、谷氨酸氨基轉移酶(ALT)、清蛋白(ALB)、膽堿酯酶(CHE)]、肌酐(CREA)、血脂譜[三酰甘油(TG)、血清總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白A1(ApoA1)、載脂蛋白B(ApoB)、載脂蛋白E(ApoE)]。根據收集的資料計算患者的MELD評分。MELD計算公式:R=9.6×ln[CREA(mg/dL)]+3.8×ln[TBIL(mg/dL)]+11.2×ln(INR)+6.4×病因(膽汁或酒精性為0,病毒性或其他為1)[5]。根據意大利羅馬杰梅利大學醫院的肝移植患者的選擇標準[6],將MELD評分的分界值設定在13分,將所有患者分為高MELD評分組(MELD評分≥13分)和低MELD評分組(MELD評分<13分)。通過電話隨訪的形式獲取所有患者入院后90 d內的生存情況,根據是否死亡,分為死亡組和存活組。

2 結 果

2.1低MELD評分組與高MELD評分組的基本臨床資料比較 高MELD評分組PLT、ALB、CHE、TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB均低于低MELD評分組,而PT、INR、RDW、TBIL、ALT、AST、CREA均高于低MELD評分組(P<0.05);年齡、性別在兩組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 低MELD評分與高MELD評分患者基本臨床資料、RDW及血脂譜比較或n(%)或M(P25,P75)]

2.2RDW及血脂譜與MELD評分之間的Spearman相關性分析 Spearman相關性分析顯示,RDW與MELD評分呈正相關(r=0.544,P<0.05),TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB與MELD評分呈負相關(r=-0.422、-0.556、-0.443、-0.585、-0.243,P<0.05);TG、ApoE與MELD評分之間無相關性(P>0.05)。

2.3肝硬化患者高MELD評分的影響因素分析 為明確RDW和血脂相關指標是否為肝硬化高MELD評分組患者的影響因素,將上述Spearman相關性分析中與MELD評分有明顯相關性的指標進行二元Logistics回歸分析顯示,RDW是肝硬化高MELD評分的獨立危險因素(OR=1.133,95%CI:1.011～1.268,P<0.05),ApoA1則是肝硬化高MELD評分的獨立保護因素(OR=0.063,95%CI:0.020～0.200,P<0.05)。見表2。

表2 影響MELD評分高低的二元Logistic回歸分析

2.4存活組與死亡組基本資料、RDW及血脂譜的比較 對上述172例受試者進行隨訪,根據是否在90 d內發生死亡分為死亡組(32例,占18.6%)和存活組(140例,占81.4%)。死亡組RDW、男性占比明顯高于存活組(P<0.05),而TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoE水平低于存活組(P<0.05);年齡、TG、ApoB在兩組之間比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 90 d存活與死亡患者的基本資料、RDW及血脂譜比較或n(%)或M(P25,P75)]

2.5肝硬化患者90 d內發生死亡的影響因素分析 為探索RDW、血脂相關指標是否為肝硬化患者90 d內死亡的影響因素,以是否發生死亡為因變量,以性別、RDW、TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoE為自變量,進行二元Logistic回歸分析(Forward:LR法),結果顯示,RDW是肝硬化患者90 d內發生死亡的獨立危險因素(OR=1.198,95%CI:1.059～1.355,P<0.05),而ApoA1則屬于獨立保護因素(OR=0.090,95%CI:0.023～0.353,P<0.05)。見表4。

表4 影響肝硬化患者90 d內存活或死亡的二元Logistic回歸分析

2.6RDW、ApoA1、MELD評分對肝硬化患者90 d內發生死亡的預測效能 將RDW、ApoA1及MELD評分繪制ROC曲線,結果顯示,曲線下面積(AUC)由高到低排序分別為RDW+ApoA1[AUC=0.813(95%CI:0.742～0.884),P<0.05]、MELD評分[0.716(95%CI:0.620～0.812),P<0.05]、ApoA1[0.707(95%CI:0.547～0.866),P<0.05]、RDW[0.670(95%CI:0.486～0.853),P<0.05],RDW+ApoA1預測肝硬化患者90 d內死亡的靈敏度和特異度分別為69.3%和84.4%,MELD評分為60.0%和75.0%,ApoA1為69.3%和78.1%,RDW為72.1%和68.7%。見表5、圖1。

圖1 RDW、ApoA1、MELD評分預測肝硬化患者90 d內發生死亡的ROC曲線

表5 RDW、ApoA1及MELD評分對肝硬化患者90 d內發生死亡的預測效能

3 討 論

MELD評分作為晚期肝臟疾病高級別評分,已在慢加急性肝衰竭的病情評估、肝移植患者的選擇、肝硬化患者的手術評估、危重癥患者的死亡及預后評估方面發揮重要的作用[7-8],目前被廣泛應用于終末期肝臟疾病患者的病情評估,其分值越高代表肝臟病情越重。RDW是一種自動測量紅細胞大小變化的方法,它的增加反映了紅細胞內穩態的嚴重失調。目前有研究表明,RDW與肝臟疾病病情的嚴重程度有關[2,9-11]。肝臟是合成血脂和載脂蛋白的重要器官,血脂和載脂蛋白水平與肝功能受損的嚴重程度密切相關[12]。因此,基于MELD評分對RDW及血脂譜與肝硬化患者病情嚴重程度的關系進行探討,可為該類患者病情嚴重程度的預測提供真實可信的臨床依據。

近年來,RDW在危重疾病中的應用受到廣泛關注。RDW增加可能與多種代謝異常相關,如氧化應激、炎癥、高血壓、營養不良、血脂異常和紅細胞疾病等[13]。肝臟是主要的造血器官,主要生成紅細胞,肝臟病變會導致紅細胞系統異常,出現不同程度的貧血[14]。目前,對于RDW在肝臟疾病中發生變化的機制不是十分清楚。肝硬化患者RDW增加可能與以下原因有關[14-15]:(1)肝硬化程度越重,脾功能亢進越重,紅細胞破壞過多,從而刺激紅細胞增生,導致RDW增加;(2)肝硬化越嚴重,門脈高壓越重,影響胃腸道對鐵劑的吸收,同時消化道出血可能導致鐵丟失過多,從而出現小細胞低色素貧血,導致RDW增加;(3)肝硬化患者容易導致脂肪代謝紊亂,從而影響紅細胞膜結構改變,使得紅細胞形態改變,導致RDW增加。乙型肝炎肝硬化患者RDW高于普通肝炎患者,且RDW與Child-Pugh評分和MELD評分呈正相關[13,16],提示RDW與乙型肝炎肝硬化患者的病情嚴重程度相關,乙型肝炎肝硬化程度越重,RDW越高。本研究中RDW在高MELD評分組及死亡組中較高,RDW與MELD評分呈正相關與上述報道觀點基本一致。

肝臟是脂質代謝的主要場所,ApoA是高密度脂蛋白(HDL)的主要結構蛋白,其中ApoA1是載脂蛋白的主要種類之一,由肝臟和腸道分泌,它們除了將膽固醇從外周細胞轉運到肝臟,還具有重要的抗炎特性[17],它可以激活卵磷脂酰膽堿-膽固醇酰基轉移酶(LCAT)將體內的膽固醇逆向轉運到肝臟,有助于清除組織多余脂質,因ApoA1意義最明確,在組織中水平最高,因此是臨床常用的檢測指標[17-18]。肝硬化導致血脂水平異常考慮以下原因引起[18]:(1)肝硬化時肝臟功能受損,使肝細胞合成的多種脂代謝中的關鍵酶合成減少,導致血脂減少;(2)肝硬化時胃腸道淤血,導致吸收不良、食欲下降,因營養不良而影響血脂水平;(3)肝硬化時激素的合成分解及糖代謝紊亂,影響血脂合成,導致血脂合成減少。在酒精性肝硬化和/或丙型肝炎肝硬化患者中血脂水平TC、HDL、LDL、極低密度脂蛋白、TG與MELD評分呈負相關[19]。本研究中,高MELD評分組TG、TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB、ApoE水平均低于低MELD評分組,死亡組中TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoE水平均低于生存組,TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB與MELD評分呈負相關。以上研究表明,血脂水平的高低可以反映肝臟的合成能力,從而間接提示肝硬化患者病情的嚴重程度。

有研究顯示,乙型肝炎肝硬化患者根據RDW數值的不同進行分組,不同RDW組間的MELD評分存在明顯差異,提示RDW是HBV感染嚴重程度的獨立危險因素[20]。肝硬化患者中,隨著Child-Pugh分級的升高,ApoA1水平逐漸下降,說明血清ApoA1對肝功能的評價更加敏感[18]。本研究發現,RDW是肝硬化患者高MELD評分組及90 d死亡組的危險因素,而ApoA1為保護因素,說明RDW增高、ApoA1水平下降可能預示肝硬化患者病情加重,短期死亡風險增加。本研究將RDW、ApoA1及MELD評分繪制ROC曲線,結果顯示,AUC由高到低排序分別為RDW+ApoA1、MELD評分、ApoA1、RDW,表明RDW、ApoA1與肝硬化患者病情的嚴重程度密切相關,且對于短期死亡具有良好的預測價值,相較于MELD評分,RDW聯合ApoA1預測效果更佳。

綜上所述,基于MELD評分對肝硬化患者常見的臨床指標進行研究,結果顯示RDW及ApoA1與肝硬化患者病情的嚴重程度密切相關,其可作為肝硬化患者病情嚴重程度的預測指標,在臨床觀察、治療和預后評估中有重要的指導意義。因肝硬化病因諸多,本研究所搜集的病例有限,沒有進行病因分類后的對比分析,基于MELD評分、RDW和血脂譜,尤其是ApoA1與不同病因導致的肝硬化患者病情嚴重程度的關系是否與本研究結果一致,需要擴大樣本量通過更為縝密的基礎及臨床試驗進一步證實。